Артериальная гипертензия - патологическое состояние, характеризующееся длительным устойчивым повышением артериального давления. Причина стойкого повышения артериального давления примерно у 90% больных остается невыясненной. В этом случае говорят об эссенциальной гипертензии или гипертонической болезни. Экспертами Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) в 2003 г. предложена клас- сификация уровней АД у взрослых (старше 18 лет), которая не претерпела принципиальных изменений до настоящего времени (табл. 2.1).
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Цель лечения - снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, следовательно, агрессивность лечения АГ и целевые уровни АД определяются тяжестью сопутствующих факторов риска, выраженностью субклинических поражений органов и манифестных заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Объектом для фармакотерапии у больных с АГ является не только АД, но и другие обратимые факторы риска, а также состояния, определяющие прогноз пациента в рамках сердечно-сосудистого континуума.
Наряду с антигипертензивной фармакотерапией важнейшее место в лечении больных АГ занимают мероприятия по изменению об- раза жизни, с которых начинают лечение у пациентов, относящихся к группе низкого риска.
Задача антигипертензивной терапии - добиться устойчивого снижения АД до уровня <140/90 мм рт. ст. и максимально близкого к оптимальному АД (см. классификацию АД) в зависимости от переноси- мости лечения.
Снижение АД должно быть постепенным; дабы избежать нежелательных побочных реакций, связанных с гипотензией и ухудшением регионарного кровообращения, следует стремиться к достижению и поддержанию целевого уровня АД минимально необходимыми средствами, что подразумевает: а) рациональный выбор препарата (препаратов); б) адекватное комбинирование антигипертензивных средств; в) рациональное дозирование лекарственных препаратов.
Рекомендуется использовать антигипертензивные препараты длительного или пролонгированного действия, обеспечивающие 24-часовой эффект при однократном приеме. Это позволяет добиться устойчивого гипотензивного действия, круглосуточной защиты органов-мишеней и повышения приверженности больного к назначенному лечению.
Наилучший способ лечения АГ в острыхситуациях (нарушения мозгового кровообращения, острая левожелудочковая недостаточность, артериальные эмболии, острая боль, гиперкатехоламинемия различ-
ного происхождения) - воздействие на причину, лежащую в основе патологического состояния.
Фармакологические препараты, которые используются для лечения АГ, должны воздействовать на одно или несколько звеньев патогенеза АГ:
1) снижать общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС);
2) понижать минутный объем кровотока (МОК);
3) уменьшать объем циркулирующей крови (ОЦК);
4) предупреждать ремоделирование сосудистой стенки и развитие гипертрофии миокарда левого желудочка.
Помимо этого, они должны обладать следующими свойствами, предъявляемыми к «идеальному» антигипертензивному препарату (Mustone A. L., 2006, с изменениями):
- эффективно снижать АД до рекомендованных значений;
- обладать высокой эффективностью при использовании в качестве монотерапии;
- хорошо комбинироваться с другими препаратами;
- быстро достигать целевых значений АД;
- назначаться однократно (в сутки) для поддержания высокой приверженности больного к лечению;
- обладать эффективной длительностью действия свыше 24 ч;
- давать прямой дозозависимый эффект;
- обладать оптимальным профилем переносимости.
Хотя в настоящее время ни один из используемых препаратов в полной мере не обладает всеми этими свойствами, быстрый прогресс фармакологической науки позволяет надеяться на то, что такое средство будет найдено в обозримом будущем.
Для сравнительной оценки эффективности антигипертензивных препаратов рекомендуют использовать так называемый коэф- фициент Т/Р (tough/peak ratio или отношение «провал/пик»), представляющий собой отношение величины снижения АД в конце междозового интервала (перед очередным приемом препарата) к величине снижения АД в период максимума действия. Использование коэффициента Т/Р позволяет получить представление о длительности и равномерности действия антигипертензивного препарата. Антигипертензивные средства, назначаемые 1 раз в сутки, должны иметь Т/Р не менее 50% при выраженном гипотензивном эффекте и не менее 67% при незначительном пиковом эффекте. Величина Т/Р, близкая к 100%, свидетельствует о равномерном снижении АД в течение суток и отсутствии отрицательного влияния препарата на вари-
абельность АД, подтверждая обоснованность дозы и однократного приема препарата. Препараты с большим Т/Р имеют также максимальный эффект последействия, поэтому могут контролировать АД при пропуске дозы. Значение Т/Р менее 50% свидетельствует о недостаточном гипотензивном эффекте в конце междозового интервала или чрезмерной гипотензии на пике действия препарата, что требует коррекции кратности приема и/или дозы лекарственного средства. Кроме того, низкий Т/Р может свидетельствовать о высокой вариабельности АД.
2.3. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
• Средства, снижающие тонус симпатической иннервации в различных звеньях
1. Адреноблокаторы.
1.1. β-адреноблокаторы.
1.2. α-адреноблокаторы.
1.3. Смешанные адреноблокаторы.
2. Средства, влияющие на сосудодвигательный центр.
2.1. Агонисты α2-адренорецепторов.
2.2. Агонисты имидазолиновых рецепторов.
• Блокаторы Са2+-каналов.
• Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую и эндотелиновую системы.
1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
2. Блокаторы рецепторов ангиотензина II.
3. Ингибиторы синтеза ренина.
4. Блокаторы эндотелиновых рецепторов.
• Диуретики.
1. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики.
2. Петлевые диуретики.
3. Калийсберегающие диуретики.
В настоящее время выделяют пять основных групп антигипертензивных средств - так называемые препараты первой очереди. К ним относятся:
1) тиазидные диуретики (ТД);
2) блокаторы кальциевых каналов (БКК);
3) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);
4) блокаторы рецепторов ангиотензина II (БАР);
5) β-адреноблокаторы.
Если исходить из выраженности антигипертензивного эффекта, то монотерапия препаратами первой очереди дает приблизительно одинаковый эффект. Они эффективны в 55-45% случаев мягкой или умеренной артериальной гипертензии.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
иАПФ подразделяют на три класса (табл. 2.4). К I классу относятся липофильные иАПФ типа каптоприла; иАПФ II класса являются пролекарствами, которые становятся активными после биотрансформации в печени; прототипом этих препаратов служит эналаприл. Препараты II класса делятся на три подкласса. Подкласс IIа включает лекарственные средства, активные метаболиты которых выводятся преимущественно (более 60%) через почки. Активные метаболиты препаратов подкласса IIb имеют два основных пути элиминации (печень и почки), а метаболиты подкласса IIc характеризуются пре- имущественно печеночной (более 60%) элиминацией. иАПФ III класса - это гидрофильные препараты типа лизиноприла, которые не метаболизируются в организме, не связываются с белками, выводятся почками.
Таблица 2.4. Классификация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
Блокаторы рецепторов ангиотензина II
• Лосартан (Козаар).
• Валсартан (Диован).
• Олмесартан (Олметек).
• Ирбесартан (Апровель).
• Кандесартан (Атаканд).
• Телмисартан (Прайтор).
• Эпросартан (Теветен).
• Тасосартан.
Ангиотензинпревращающий фермент является далеко не единственным ферментом, обеспечивающим образование АТ-II в организме (на его долю приходится не более 20% АТ-II), в то время как остальные 80% синтезируются под действием других ферментов (химазы и др.). Поэтому одним из эффективных подходов к торможению чрезмерной активности РААС является блокада ангиотензиновых рецепторов. В настоящее время существует достаточно большая группа лекарственных препаратов, блокирующих рецепторы 1-го типа к ангиотензину II. Их механизм гипотензивного действия связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые реализуются через АТ1-рецепторы (см. схему 2.1). Блокада АТ1-рецепторов приводит к расширению периферических сосудов, снижению ОПСС и АД; кроме того, снижается секреция альдостерона, в результате чего уменьшается реабсорбция Na+ и воды, ОЦК и АД. Ослабляются пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.
Блокаторы АТ1-рецепторов (БАР) нарушают механизм отрицательной обратной связи, регулирующий синтез и высвобождение в кровь ангиотензиногена и ренина. Поэтому при длительном назначении препаратов данной группы в крови повышается содержание ангиотен- зиногена, ренина, ангиотензина I и II. В условиях блокады препаратами АТ1-рецепторов образующийся ангиотензин II не может с ними взаимодействовать, что вызывает дополнительную стимуляцию АТ2- рецепторов приводящую к повышению синтеза и высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора (ЭРФ), PGI2, усилению артериальной вазодилатации (см. схему 2.1).
Блокаторы кальциевых каналов
Классификация блокаторов кальциевых каналов представлена в лекции «Клиническая фармакология средств для лечения ишеми- ческой болезни сердца».
В зависимости от принадлежности к химическому классу блокаторы кальциевых каналов способны влиять на ведущие патофизио-
логические механизмы гипертензии - повышение ОПСС (например, дигидропиридины) или увеличение МОК (преимущественно фени- лалкиламины). Кроме того, эти лекарственные средства расширяют почечные сосуды, улучшают почечный кровоток, оказывают антиагрегантное действие. БКК не оказывают неблагоприятного влияния на метаболизм углеводов и липидов, не вызывают бронхоспазм и ортостатическую гипотензию.
БКК являются одним из препаратов выбора для лечения АГ в сочетании с пароксизмальной тахикардией (производные фенилалкиламина), бронхиальной астмой.
Механизмы гипотензивного действия блокаторов кальциевых каналов
Блокада медленных кальциевых каналов миокарда и проводящей системы приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений, что сопровождается уменьшением сердечного выброса (снижение ударного объема и МОК). Данный механизм действия более характерен для производных фенилалкиламина.
Блокада кальциевых каналов гладкомышечных клеток сосудов вызывает расширение артериол, снижение ОПСС и АД. Этот механизм действия лежит в основе гипотензивного эффекта производных ди- гидропиридинов.
Наряду с собственно антигипертензивным эффектом БКК замедляют развитие гипертрофии левого желудочка, и, что очень важно, прогрессирование атеросклероза сонных и коронарных артерий.
Показания к применению БКК при АГ
Дигидропиридиновые БКК (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия: нифедипин, амлодипин, лацидипин и пр.)
• Изолированная систолическая АГ у пожилых.
• Стенокардия.
• Гипертрофия левого желудочка.
• Атеросклероз сонных, коронарных артерий.
• Беременность.
• АГ у лиц негроидной расы.
Недигидропиридиновые БКК (верапамил, дилтиазем)
• Стенокардия.
• Атеросклероз сонных артерий.
• Суправентрикулярные тахиаритмии.
Абсолютные противопоказания к применению БКК при АГ
• АВ-блокада II-III степеней (недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов).
• Сердечная недостаточность (недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов).
Относительные противопоказания к применению БКК при АГ
• Тахиаритмии (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия).
• Сердечная недостаточность (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия).
БКК обладают некоторыми особенностями влияния на различные «конечные точки». Так, на фоне терапии препаратами данной группы риск развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда несколько выше, чем на фоне терапии другими гипотензивными препаратами. В то же время БКК в несколько большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают риск мозгового инсульта.
Дополнительными показаниями для назначения дигидропиридиновых БКК являются: пожилой возраст больного, изолированная систолическая артериальная гипертензия, наличие сопутствующей стенокардии напряжения, заболевания периферических артерий, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, беременность. Для недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов дополнительными показаниями к назначению являются сопутствующая стенокардия напряжения, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, суправентрикулярные нарушения ритма.
Некоторые сведения по применению блокаторов кальциевых каналов при АГ приведены в табл. 2.8.
Короткодействующий нифедипин (в отличие от его форм пролонгированного действия) при длительном применении ухудшает прогноз больных с АГ, ишемической болезнью сердца, поэтому для систематического лечения АГ не используется.
Побочные эффекты БКК
Блокада кальциевых каналов в сердце может привести к брадикардии, атриовентрикулярной блокаде, кардиодепрессии. Данные побочные эффекты характерны для фенилалкиламинов.
Результатом блокады кальциевых каналов периферических сосудов являются ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия. Кроме того, у больных могут возникать: покраснение лица, отеки ло- дыжек несердечного генеза, обусловленные вазодилатацией, гингивиты, запоры.
Диуретики
Широкое использование диуретических препаратов для антигипертензивной терапии обусловлено тем, что лечение ими экономически выгодно и не вызывает чрезмерного снижения АД, в связи с чем нет необходимости в частом врачебном контроле; кроме того, препараты не вызывают феномен отдачи. Диуретики являются препаратами выбора при лечении АГ у лиц пожилого возраста, в том числе с сердечной недостаточностью.
Классификация диуретиков
1. Действующие на толстую восходящую часть петли Генле (петлевые диуретики):
• Фуросемид (Лазикс).
• Буметанид (Буфенокс).
• Пиретанид (Ареликс).
• Этакриновая кислота (Урегит).
• Торасемид (Диувер).
2. Действующие на начальную часть дистального канальца:
2.1. Тиазидные диуретики (производные бензотиадиазина):
• Дихлотиазид (Гипотиазид).
• Метолазон (Зароксолин).
• Циклометиазид (Циклопентиазид).
• Политиазид (Ренезе).
2.2. Нетиазидные (тиазидоподобные) диуретики:
• Клопамид (Бринальдикс).
• Хлорталидон (Оксодолин).
• Индапамид (Арифон).
• Ксипамид (Аквафор).
3. Действующие на конечную часть дистального канальца и собирательные трубочки (калийсберегающие диуретики):
3.1. Конкурентные антагонисты альдостерона:
• Спиронолактон (Верошпирон).
• Эплеренон (Инспра).