34. Аутоаллергия. Классификация аутоаллергенов. Аутоаллергические заболевания. Механизм развития.

       В каждом организме присутствуют АТ, В- и Т-лимфоциты, направленные против антигенов собственных тканей (аутоантигено-далее аутоАГ). АутоАГ делятся на обычные (самый широкий набор белков и других макромолекул, из кот. построен человеческий организм), «секвестрированные» (они прис-ют в тканях, недоступных для лимфоцитов:мозг, хрусталик глаза, коллоид щитовидной железы, семенники) и модифицированные (образ-еся при повреждениях, мутациях, опухолевом перерождении). Неко­торые АГ(белки миокарда и почечных клубочкон) явл-ся перекрестно реагирующими по отношению к некоторым микробным антигенам (АгЗ-гемолитического стрептококка). Иссл-е Ат, направленных против аутоАГ, позволило разделить их на три группы: 1.естественные или физиологические (их большинство,не могут при взаимод-ии с аутоАГ повреждать собственные ткани);2.антитела-«свидетели» (соответствуют иммунолог.памяти в отношенииаутоАГ, которые когда-либо об­разовывались вследствие случайных повреждений тканей);3.агрессивные или патогенные (способны вызывать повреж­дение тканей, против которых направлены). Наличие аутоАГ, АТ и аутореагирующих лимфоцитов не яв-ся патолог. явлением. Но при наличии ряда доп. условий может постоянно поддерживаться аутоиммунный процесс, кот. спосо-ет развитию имм. воспаления с деструк­цией вовлеченных тканей, формированием фиброза и новообразованием сосудов, что счете к утрате функции соответствующего органа. Важными доп. условия­ми включения и поддержания аутоиммунного процесса являются:1.хронические вирусные, прионовые и другие инфекции;2.проникновение возбудителей с перекрестно реагирующими антигенами;3.наслед. или приобр. молекулярные аномалии строения структурных и регуляторных молекул иммунной системы (включая молекулы, вовлеченные в кон­троль апоптоза);4.индивид. особенности конституции и обмена веществ, предрасполагающие к вялотекущему характеру воспаления;5.пожилой возраст.

       Аутоимм. процесс — это имм. воспал-е,направленное против нормальных АГ собственных тканей и обусловленное образованием АТ и аутореакт.лимфоцитов (т.е. аутосенсибилизацией).

Патогенез аутоиммунных расст-в делим на 2 два этапа: индуктивный и эффекторный.

       Индуктивный этап связан со срывом иммунологической аутотолерантности. Толерантность к собственным АГ–естествен. состояние, при кот. деструктивная активность имм. сист. направлена только на внешние АГ. Процессы старения организма с иммун. точки зрения обусловлены медленной отменой такой толерантности.Имеется несколько механизмов, контролирующих поддержание долгосрочной аутотолерантности: клональная делеция, клональная анергия и иммуносупрессия, опосредованная Т-клетками.

Клональная делеция-форма центральной толерант­ности, кот.  форм-ся в ходе негативной селекции путем апоптоза Т-лимф.(в тимусе) и В-лимф. (в костном мозгу), имеющих высокоспецифические антигенраспознающие рецепторы к АГ. Клональная анергия —  форма центральной толерантности, которая характерна для В-клеток, имеющих BCR к растворенным аутоАГ в низких концентрациях. Клетки не по­гибают, а становятся функциан. неактивными.

Для сохранения толерантности периферические аутореактивные Т-лимф должны быть подвержены апоптозу или стать энергичными под супрессивным влиянием цитокинов профиля Th2. Если не происходит включение механизмов периферической толерантности, опосредуемой Т-клетками, начинается развитие аутоиммунных расстройств. В значительной степени аутоиммунная патология (как и опухолевая прогрессия) — это дефицитность апоптоза. Одним из центральных аспектов патогенеза аутоиммунных болезней является наличие каких-либо молекулярных аномалий. Например, при ревматоидном артрите и ряде других патологий обнаружен дефект гликозилирования Fc-фрагмента собственных АТ кл. IgG, когда отмечается дефицит сиаловой кислоты и галактозы. Аномал. Мол-ы IgG образуют между собой кон­гломераты с сильными иммуногенными свойствами, которые ин-дуцируют аутоиммунный ответ.

Аутоим. болезни нередко развиваются в так называемых иммунол-и привилегир-ых органах (мозг, хрусталик глаза, коллоид щит.ж, семенники); к таким пато­логиям:рассеянный склероз, симпатическая офтальмия, аутоиммунный тиреоидит Хасимото, иммунологическое бесплодие. Когда аутоантигены из этих органов оказываются в несвойствен­ных местах включа­ется аутоиммунный процесс.

Эффекторный этап протекает по одному или нескольким (II, III, IV или V) типам гипер­чувствительности по:1тип: аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия, вульгарная пузырчатка, хроническая идиопатическая кра­пивница, тяжелая миастени), аутоиммунный ти­реоидит и др.;2тип: системная красная волчанка, системные васкулиты 3тип: ревматоидный артрит, рассеянный склероз и др.;4тип: иммуноопосредованный сахарный диабет I типа, болезнь Грейвса и др.

Реак.гиперчув. по антирецепт.типу-вариант аутосенсибилизации, обусл. формированием АТ к рецепторам, не обладающих комплементсвязывающей активностью. Резул-т взаимодействия АТ-стимуляция клеток-мишеней. Яркий пример-образование тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов, взаимодействующих с антигенными структурами рецептора ТТГ, при болезни Грейвса (диффузный токсический зоб — ДТЗ) Патогенез ДТЗ:

I.Стадия иммунных реакций. Начал. фаза иммунопатол. процесса связана с миграцией и на­коплением в щитовидной железе зрелых дендритных клеток, вы­полняющих функцию антигенпредставляющих клеток (АПК). Индукторами могут выступать АГ бактериального или ви­русного происхождения, воспаление, стресс-реакция, а также йод- содержащие препараты.Процесс размножения и со­зревания дендритных клеток в щитовидной железе регулируется преимущественно грануломоноцитарным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ).Далее процессируемый аутоантиген связывается с молекулами HLA-II и транспортируется на мембрану дендритной клетки. В результате создаются условия для включения в аутореактивный иммунный ответ CD4+ Т-лимфоцитов (Th2)

II.Стадия биохимических реакций. Активированные CD44 Т-клетки продуцируют цитокины, индуцируя процесс дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клет­ки и продукцию ими специфических антител (IgG) к рецептору ТТГ.АТ-рТТГ связываются с рецептором ТТГ, запускается аденилатциклаза, нарабатывается цАМФ, далее-диффузное разрастание железы. Одновременно с образованием эффекторных лимфоцитов ге­нерируются клетки памяти. Синтез IgG- аутоантител приобретает лавинообразный и непрерывный харак­тер, поскольку не блокируется по принципу отрицательной об­ратной связи.

III.Стадия клинических проявлений. Клиника-синдром тиреотоксикоза (класси­ческая триада симптомов — зоб, экзофтальм, тахикардия, а также похудение, потливость, нервозность, тремор, общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость). Характер. признак— претибиальная микседема. При УЗИ и сцинтиграфии обнаруживается диффузное увеличение щитовидной железы, уси­ление захвата радиоактивного йода железой. Данные лаб. иссл-ий-наличие высоких концентраций шреоидных гормонов (Т₃, Т₄) в крови.

5 патогенет.классов аутоимм.болезеней:

А-Первич. аутоиммун болезни с наслед. предрасположенностью. 1.органоспецифические болезни(аутоиммунный тиреоидит) 2.промежу­точные (аутоиммунная патология печени и ЖКТ) и органонеспецифические (коллагенозы).

В-Вторичные аутоиммунные болезни (например, алкогольный цирроз печени, хроническая лучевая болезнь).

С-Аутоиммунные болезни на основе генетических де­фектов комплемента (наследст. гемолит. анемии).

D-Аутоиммунные болезни,связ. с медлен. Вирус. и прионовыми инфек-ми (б.Альцгеймера и).

Е-Комбинированные формы.

Диагностика основана на выявлении специфических АТ и аутореактивных Т-лимфоцитов.Лечение аутоиммунных болезней связано с попытками восста­новления аутотолерантности, назначением противовоспалитель­ных антимедиаторных препаратов, включая кортикостероиды, генная терапи