Иммуносупрессивная терапия после РТ
• На сегодняшний день отсутствует «идеальный» и тем более стандартный режим иммуносупрессии после трансплантации почки.
• Основной целью любого протокола иммуносупрессии - профилактика острого отторжения, снижение его риска до минимального уровня.
• Современным стандартом признается частота строго отторжения в течение первого года не более 10–20%, а годичное выживание трансплантата — не менее 90%.
• Субклиническое отторжение, выявляемое при протокольных биопсиях, достигает 9% к 6 мес после трансплантации.
• Наилучшей мерой профилактики хронического отторжения, включая гуморальное является достаточный уровень иммуносупрессии в течение 1 года после трансплантации.
• Одним из объективных показателей адекватности иммуносупрессии служит концентрация ингибиторов кальциневрина
Иммуносупрессивные препараты:
Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин и такролимус)
Мофетила микофенолат
Ингибиторы mTOR.( эверолимус и сиролимус)
Стероиды
Азатиоприн
Моноклональные антитела ( ОКТ 3 (ортоклон) Базиликсимаб Даклизумаб)
Поликлональные антитела (АТГАМ и АТГ (тимоглобулин))
Ингибиторы кальциневрина :
Циклоспорин – циклический полипептид грибкового происхождения
Такролимус – природный макролид, выделенный из бактерий Streptomycestsukabaensis
ØСелективно ингибируют иммунный ответ, не подавляют фагоцитарную активность нейтрофилов, как это делают кортикостероиды
Øне являются миелосупрессорами, как азатиоприн.
ØИммуносупрессивный эффект зависит от формирования комплекса с их цитоп- лазматическими рецепторными протеинами, циклофилином для циклоспорина и такролимус-связывающим белком (FKBP) для такролимуса. Образующиеся комплексы ингибируют кальциневрин, таким образом уменьшается экспрессия некоторых генов воспалительных цитокинов, которые способствуют активации Т- клеток.
ØКак результат количественное ограничение продукции цитокинов и уменьшение пролиферации лимфоцитов.
Ингибиторы пролиферативного сигнала (ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих, ингибиторы mTOR) :
Эверолимус, Сиролимус
ØМогут применяться вместо микофенолатов с первого дня после операции со сниженной дозой ингибиторов кальциневрина (поддержание С0 эверолимуса в диапазоне 3–8 нг/мл достаточно для эффективной безопасной иммуносупрессии, эквивалентной приему микофенолата мофетила в суточной дозе 2 г в сочетании с циклоспорином и глюкокортикоидами.
ØПрием эверолимуса одновременно с общепринятыми дозами циклоспорина сопровождается увеличением среднего уровня креатинина по сравнению с группой пациентов, получавших микофенолата мофетил.
ØСнижение дозы циклоспорина в среднем на 30–50% в группе эверолимуса не приводило к повышению уровня креатинина и не сопровождалось увеличением частоты острых отторжений, подтвержденных биопсией.
ØУ эверолимуса отсутствует какой-либо нефротоксический эффект
ØПри совместном назначении ингибитора кальциневрина и mTOR ингибитора снижение дозы одного из них ожидаемо приводит к снижению концентрации в крови другого и, соответственно, требует коррекции дозы по результатам лекарственного мониторинга.
Микофенолат Мофетил :
ØПрименяется с 1995 г
ØБлокирует пролиферацию Т и В-клеток
ØИнгибирует формирование антител и образование циотоксических Т-клеток ØСелективно влияет на лимфоциты
ØНе обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью
ØВходит в состав базовой иммуносупрессивной терапии, в комбинации с ПЗ и ЦсА ØСтандартная доза 2 г/сут
Моноклональные антитела:
ОКТ 3 (ортоклон), Базиликсимаб , Даклизумаб , лимфоцитнеистощающие моноклональные антитела
ØЯвляются иммуноглобулином
ØМоноклональное антитело, продуцируемое посредством гибридизации мышиных антителсекретирующих В-лимфоцитов. Реагируют с Т-клетками человека и блокируют функцию Т-киллеров
ØИмеют много побочных эффектов
ØИспользуются в качестве индукционной терапии и купирования кризов отторжения
Поликлональные антитела:
АТГАМ (антитимоцитарный гамма-глобулин) АТГ (тимоглобулин)
ØПроизводятся путем иммунизации лошадей или кроликов лимфоидным материалом человека.
ØИммуносупрессивный продукт. Представляет собой цитотоксические антитела, направленные против множества Т-клеточных маркеров. Применение приводит к истощению лимфоцитов. Т-клетки или лизируются или поглощаются ретикулоэндо- телиальной системой
ØВызывают длительную лимфопению
ØОбладают длительным иммуносупрессивным эффектом, снижающим повторные эпизоды отторжения
ØИспользуются в качестве индукционной терапии и купирования кризов отторжения ØИндукция истощающими антителами абсолютно показана пациентам с высоким
иммунологическим риском или пациентам, у которых вероятна отсроченная функция трансплантата (доноры с расширенными критериями, субоптимальные доноры).
