Поражение почек при гранулематозе с полиангиитом.

 

 

 

Гранулематоз Вегенера (ГВ) (гранулематозный васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов) – редкое заболевание неустановленной этиологии с полиорганными поражениями, характеризующееся развитием некротизирующего гранулематозного воспаления и признаками васкулита аутоиммунного генеза, поражающего преимущественно сосуды малого калибра.

 

 Поражение почек является важным диагностическим признаком ГВ (см.ниже). Изменения со стороны почек отмечаются примерно у 20% пациентов на момент постановки диагноза ГВ, и существенно возрастает (до 80%) при последующем течении болезни. Артериальная гипертензия в целом не характерна для ГВ и выявляется редко.

 

Этиология и патогенез. ГВ характеризуется наличием васкулита малых и средних сосудов, «географическим» некрозом (см.ниже) и гранулематозным воспаленим, особенно дыхательных путей. Предполагается, что основу начального патологического поражения - гранулемы - составляют клеточные иммунные процессы. По-видимому, к формированию гранулемы причастны неблагоприятные экологические факторы, а также инфекции дыхательных путей. Вероятно, существует сложное взаимодействие между факторами окружающей среды и организмом человека, включая наследственную предрасположенность. Повреждение тканей ассоциируется с активацией клеточных иммунных реакций и воспалительных процессов. Достижение в понимании патогенеза системных васкулитов с поражением сосудов мелкого калибра относится к 80-м годам XX века, когда Savige J. и соавт. сообщили о выявлении антител, реагирующих с человеческими нейтрофилами (антинейтрофильные цитоплазматические антитела, АНЦА) у больных с некротизирующими гломерулонефритами [12]. Методом непрямой иммунофлюоресценции при исследовании фиксированных спиртом человеческих нейтрофилов были выявлены три типа свечения: цитоплазматический (цАНЦА), перинуклеарный (пАНЦА) и гомогенный (аАНЦА). Первые антитела оказались специфичными в отношении протеиназы 3, вторые - миелопероксидазы. Гомогенное свечение характеризует так называемые атипичные АНЦА, их значение остается неясным до настоящего времени [13]. Обнаружение антител к цитоплазме нейтрофилов IgA (АНЦА) у большинства больных с ГВ подтверждает значение гуморального аутоиммунного ответа. ГВ обычно ассоциируется с выявлением диффузного окрашивания цитоплазматических (ц) АНЦА (цАНЦА). В качестве антигенов АНЦА при ГВ выступает сериновая протеиназа 3 (ПР3- цАНЦА). Также в группу АНЦА-ассоциированных васкулитов входят микроскопический полиангиит (полиартериит) и синдром Черджа-Строс, при которых преимущественно выявляются перинуклеарные (п) АНЦА или антитела к миелопероксидазе (МПО-АНЦА). Патогенетическая роль ПР3-цАНЦА при ГВ подтверждается выявлением у 80-90% пациентов с ГВ в активной фазе заболевания [14]. Другим аргументом в пользу вклада ПР3-цАНЦА в развитие ГВ являются указания на то, что рецидиву заболевания предшествует нарастание титра ПР3-цАНЦА [15]. Кроме того, эффективность терапии ритуксимабом, вызывающим существенное истощение популяции β-клеток и, таким образом, ингибирующим продукцию антител, подтверждает значение АНЦА в патогенезе АНЦА-ассоциированных системных васкулитов [16]. В эксперименте in vitro среди эффектов ПР3-цАНЦА описана активация нейтрофилов, ведущая к образованию активных форм кислорода и секреции эластазы и ПР3, что способствует повреждению тканей [17]. Данные исследования in vitro подтвердили роль комплемента при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах и предполагается вовлечение АНЦА в активацию нейтрофилов и повреждение эндотелия. В целом указанные процессы ведут к развитию некротического васкулита [18]. Экспериментальные исследования in vivo [19] позволили установить, что МПОАНЦА индуцируют развитие некротического гломерулонефрита и геморрагического капиллярита. В формировании повреждения принимают участие нейтрофилы, а также система комплемента [18]. Для большинства аутоиммунных заболеваний характерна генетическая предрасположенность в сочетании с инициирующим фактором. Предполагается возможность связи начала болезни с воздействием инфекционного агента. Показано более тяжелое течение ГВ у пациентов с носительством золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) в полости носа, характеризующееся более частым развитием обострений [15]. Суперантигены, производные золотистого стафилококка, могут активировать популяции Т-клеток, включая аутореактивные клоны. Кроме того, катионные протеины стафилококка, такие, как кислая фосфатаза, могут действовать как имплантированные антигены на гломерулярном эпителии, индуцируя развитие гломерулонефрита [20]. Кроме того, в эксперименте на модели крыс продемонстрировано, что инфицирование грам-отрицательными бактериями может стимулировать развитие АНЦАассоциированных системных васкулитов у чувствительных индивидуумов [21]. Замечено также, что чаще болеют ГВ люди, родившиеся в средних и северных широтах. Другие факторы, предрасполагающие к ГВ, включают [22,23]: - интоксикацию химическими веществами, применяемыми в сельском хозяйстве, - длительный прием лекарственных веществ, особенно антибиотиков, - воздействие органических растворителей и др. Локализация процесса Клинические симптомы Поражение носа Устойчивая ринорея, гнойно-кровянистые выделения из носа, носовые кровотечения, затруднение носового дыхания, коричневого цвета сухие корки в полости носа, ухудшение обоняния вплоть до отсутствия, перфорация носовой перегородки, формирование «седловидной» деформации носа Синусы (пазухи) носа Синусит с рентгенологическими признаками разрушения костей, в частности стенок верхнечелюстной пазухи Поражение органа слуха Снижение слуха вследствие гранулематозного воспаления среднего уха, возможно разрушение височных костей, в том числе сосцевидного отростка, с развитием тугоухости, снижение слуха вследствие облитерирующего и оссифицирующего лабиринтита Полость рта Гиперплатический гингивит, язвы языка и полости рта, редко повреждения неба Орган зрения Конъюнктивит, склерит (часто некротический), эписклерит, передний увеит, обструкция назолакримального тракта, гранулематоз орбиты (псевдотумор) проявляется экзофтальмом, ограничением подвижности глазного дна, кератитом, хемозом (отек конъюнктивы глазного яблока) и отеком диска зрительного нерва, заканчиваясь его атрофией и слепотой Вовлечение глотки, гортани и трахеи Боль в горле, охриплость голоса, стридорозное дыхание, субглоточный стеноз Легкие Кашель, иногда надсадный, боль в грудной клетке, одышка, кровохарканье. У некоторых больных выявляются только изменения при рентгенографии грудной клетки. Возможно присоединение диффузного альвеолита с массивным легочным кровотечением. Поражение бронхиол приводит к нарушению бронхиальной проходимости и вторичной бронхиальной астме. Бронхиальная обструкция крупных стволов может быть причиной ателектаза сегмента или доли легкого. Сердце Перикардит, миокардит, эндокардит. Редко поражение митрального или трехстворчатого клапана с формированием порока. При коронарите развивается болевой или безболевой инфаркт миокарда. Возможно формирование гранулемы в проводящей системе сердца с развитием нарушений ритма сердца (полная атриовентрикулярная блокада, пароксизмальная тахикардия, мерцание предсердий, суправентрикулярная тахиаритмия) Желудочнокишечный тракт Редко васкулит мезентериальных сосудов, возможны инфаркты селезенки (обычно определяются при секционном исследовании). Образование гранулемы в слизистой оболочке желудка может имитировать опухоль. Поражение поджелудочной железы проявляется острым или хроническим панкреатитом. Ишемический энтерит с возможным развитием желудочно-кишечного кровотечения, перфорации стенки кишки. Почки Гломерулонефрит (васкулит сосудов малого калибра почек). При биопсии почек иногда определяется васкулит сосудов среднего калибра Поражение кожи Включает пальпируемая пурпура, подкожные узлы (гранулемы Черджа-Стросса), язвы, папулы, везикулы Суставы Мигрирующие артралгии или полиартрит (крупных и мелких суставов) без развития стойкой деформации Периферическая нервная система Периферические мононевриты (имеющий смешанный сенсорный и моторный характер) Центральная нервная система поражается редко. Наблюдается клиника хронического менингита. Возможно интрацеребральное или субарахноидальное кровоизлияние.

 

Развернутый клинический анализ крови - анемия нормохромная, нормоцитарная; при альвеолярном кровотечении возможна острая тяжелая анемия - лейкоцитоз от легкого до умеренного, обычно не более 18 × 109 /л - тромбоцитоз от умеренного до резко выраженного (количество тромбоцитов от 400 × 109 /л, изредка до 1000 × 109 /л) Электролиты Гиперкалиемия в случае выраженной дисфункции почек Печеночные пробы Плражение печени не характерно для ГВ, но при вовлечении увеличивается содержание аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови Развернутый клинический анализ мочи -гематурия (от легкой до выраженной) -эритроцитарные цилиндры - протеинурия СОЭ/С- реактивный белок Значительное увеличение в острой фазе, Хорошая корреляция с активностью процесса Антинуклеарные антитела Отрицательный Ревматоидный фактор Положительный у 40-50% больных С3, С4 Уровни комплемента от нормальных до увеличенных при ГВ, в отличие от системной красной волчанки, криоглобулинемии и др. заболеваний, при которых иммунные комплексы, повидимости, играют важную роль АНЦА Положительный у 60-90% больных при ГВ. Антитела к протеиназе 3 находят у 90% больных с поражением дыхательных путей и почек и лишь у 70% больных без поражения почек Антитела к гломерулярной базальной мембране Выявляются у небольшого количества пациентов с ГВ Наряду с мочевым синдромом в виде протеинурии, гематурии нарастают азотемические показатели и прогрессивно снижается клубочковая фильтрация по клиренсу эндогенного креатинина. У некоторых больных нефропатия может иметь более доброкачественное течение и протекать с протеинурией и гематурией без быстрого нарастания почечной недостаточности. Динамика нарастания почечной недостаточности может быть различной и составлять от 4-8 недель при быстропрогрессирующем течении нефрита до 1,5-2 лет [24]. Скорость оседания эритроцитов и концентрация С-реактивного белка в сыворотке крови являются полезными (хотя и неполными) биомаркерами в случае долговременного наблюдения для оценки активности процесса. 

 

 

 Важными диагностическими критериями ГВ являются [36]: 1) язвенно-некротический ринит, синусит (гнойно-кровянистые выделения из носа, сухие корки, носовые кровотечения); 2) разрушение хряща и костной ткани носовой перегородки, верхнечелюстной пазухи, орбиты, седловидная деформация носа; 3) инфильтраты в легких с распадом (кашель, одышка, боль в грудной клетке, кровохарканье, легочное кровотечение); 4) быстропрогрессирующий гломерулонефрит (протеинурия, микрогематурия, нарушение функции почек); 5) антитела к цитоплазме нейтрофилов в сыворотке крови, прежде всего цАНЦА и ПР3/цАНЦА.