Почки удаляют лекарства из организма как в неизменном виде, так и их метаболиты. Не связанные с белками плазмы крови вещества выводятся пассивной диффузией почечными клубочками. Гидрофильные метаболиты активно секретируются канальцами. Клетки почечного эпителия, особенно проксимального канальца, очень чувствительны к прямому токсическому эффекту некоторых лекарственных средств, попадающих в просвет канальцев путем клубочковой фильтрации и концентрирующихся здесь ввиду реабсорбции жидкости. Монооксигеназная система почек окисляет многие ксенобиотики, в результате образуются реактивные метаболиты, которые взаимодействуют с мебранами, ферментами, белками и могут вызывать их повреждение.
Механизмы лекарственного поврежения почек:
- прямое токсическое действие медикамента или его метаболита на эпителий проксимального канальца с развитием канальцевого некроза;
- гиперчувствительность с развитием иммунного воспаления гломерул, поражения сосудов и интерстиция;
- угнетение выработки простагландинов с последующим снижением клубочковой фильтрации.
Повреждения почек при действии лекарственных препаратов зависят от определенных условий: концентрации медикамента в крови, в почках и моче, СКФ и реабсорбции, рН мочи, длительности приема лекарственного вещества.
Факторы риска развития лекарственных нефропатий:
- пациенты пожилого и старческого возраста;
- низкая мышечная масса (сопровождается меньшим уровнем креатинина плазмы крови, ошибочно завышеннной СКФ);
- женский пол (ассоциируется с меньшей мышечной массой, меньшим обьемом циркулирующей крови);
- детский возраст, особенно новорожденные (в связи незрелостью почечной ткани);
- наличие острой или хронической почечной патологии;
- двусторонний стеноз почечных артерий, односторонний стеноз почечной артерии единственной почки;
- гиповолемия любого происхождения (прием мочегонных препаратов, рвота, диарея и т. д.);
- СН;
- СД;
- заболевания печени, сопровождающиеся гипербилирубинемией (повреждающее действие солей желчных кислот на почечные канальцы), гипоальбумиемией (повышение уровня несвязанного лекарственного вещества в плазме крови и повышение его токсичности);
- полипрагмазия.
I. Острые повреждения:
А) преренальная азотемия;
Б) ренальные повреждения:
- сосудистые;
- острый канальцевый некроз;
- острый интерстициальный нефрит;
- гломерулярные — вторичные ФСГС.
В) постренальная обструкция (внутриканальцевая).
II. Хронические повреждения.
А) хронический тубулоинтерстициальный нефрит;
Б) папилярный некроз, кальцификация сосочков, часто сочетается с хроническим тубулоинтерстициальным нефритом.
III. Дизэлектролитэмии.
IV. Азотемия без нефропатии.
Хронический интерстициальный нефрит
Хронический интерстициальный нефрит — прогрессирующее сморщивание почек с атрофией канальцев, макрофагальной и лимфоцитарной инфильтрацией интерстиция с последующим интерстициальным фиброзом.
Основные причины хронического интерстициального нефрита:
I. Лекарственные препараты:
- НПВП и ненаркотические анальгетики.
- Иммунодепрессанты (ингибиторы кальцинейрина.
- Цитостатики (препараты платины).
- Диуретики.
- Китайские травы.
- Препараты лития.
II. Обменные нарушения:
- Гиперурикемия.
- Гиперкальцемия.
- Гипокалиемия.
- Гипероксалурия.
Клинические и лабораторные проявления:
- постепенное снижение клубочковой фильтрации с незаметным началом;
- полиурия;
- рефрактерная симптоматическая гипертензия;
- нефрогенная анемия в относительно ранней стадии ХПБ;
- нарушения концентрационной функции почек;
- скудный мочевой осадок (микрогематурия, «стерильная» лейкоцитурия, протеинурия до 1 г/с);
- протеинурия тубулярного типа за счет низкомолекулярных белков (альфа 1, бета 2-микроглобулины).
Хроническое поражение почек при приеме НПВП — анальгетическая нефропатия
Развитие анальгетической нефропатии связывают с длительным (не менее года) приемом НПВП. Наибольшую опасность представляют группы пациентов с так называемыми хроническими болевыми синдромами — головная боль, мигрень, суставные боли, синдром боли в нижней части спины, постоянные боли в животе, особенно частые в пожилом и старческом возрасте. Привычка купировать их приемом НПВП в дальнейшем сопровождается и профилактическим приемом.
Бесконтрольный прием, доступность НПВП (безрецептурный отпуск) в конечном итоге приводит к развитию тяжелого повреждения почек. Наиболее опасны анальгетические смеси, содержащие кофеин и (или) кодеин, так как обуславливают развитие психической зависимости за счет временного повышения работоспособности и улучшения настроения.
Ранние клинические проявления анальгетической нефропатии:
- жажда, полиурия;
- снижение относительной плотности мочи;
- мочевой синдром — микрогематурия, макрогематурия, лейкоцитурия, протеинурия до 1г/с;
- трудноконтролируемая АГ, которая предшествует мочевому синдрому и ХПН;
- почечный канальцевый ацидоз, который проявляется мышечной слабостью, судорогами, нефролитиазом, кальцификацией почечных сосочков, остеодистрофией;
- вторичная гиперурикемия.
Клинические ориентиры, позволяющие заподозрить анальгетическую нефропатию.
Выявить ее можно при тщательном прицельном уточнении лекарственного анамнеза (о котором пациент может умолчать), а также ориентируясь на признаки «большого» анальгетического синдрома
Общие признаки:
- Преждевременное старение
- Злостное курение
- Злоупотребление алкоголем, седативными препаратами
- Ипохондрический тип личности
- Синдром хронических болей
Сердечно-сосудистая система:
- АГ
- Ранний быстро прогрессирующий распространенный атеросклероз
Желудочно-кишечный тракт:
- Язва желудка, двенадцатиперстной кишки (особенно с повторными кровотечениями)
- Умеренное повышение активности ферментов холестаза (гамма-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза )
Почки и мочевыводящие пути:
- «Стерильная» лейкоцитурия
- Микрогематурия
- Склонность к рецидивированию, инфекция мочевыводящих путей
- Злокачественные опухоли мочевыводящих путей
Система крови
- Анемия ( железодефицитная, макроцитарная)
- Лейкопения
Диагностика анальгетической нефропатии:
- Общий анализ крови: анемия, лейкопения.
- Биохимический анализ крови: повышение креатина, калия, вторичная гиперурикемия.
- Общий анализ мочи: проба Зимницкого — скрининговое обследование при подозрении на анальгетическую нефропатию. Характерно снижение относительной плотности мочи. Пробу Зимницкого необходимо проводить у всех пациентов с хроническими болевыми синдромами, депрессией и «привычной» бессоницей.
Мочевой синдром:
- микрогематурия, умеренная протеинурия до 1 г/с;
- асептическая лейкоцитурия;
- макрогематурия — признак некроза почечных канальцев, стойкая макрогематурия требует исключения карциномы мочевыводящих путей, особенно часто развивающейся у курильщиков;
- лейкоцитурия — чаще «стерильная», но может также быть связана с инфекциями мочевыводящих путей, которые развиваются часто у пациентов с НПВП-нефропатией.
Инструментальные методы диагностики при ХТИН
При выполнении УЗИ почек выявляется уменьшение в размерах, неровность, волнистость контуров, отсутствие в дифференциации коркового и мозгового вещества, кальцинаты в них.
При КТ без контрастирования характерна кальцификация почечных сосочков. Цистоскопия выявляет характерную пигментацию треугольника мочевого пузыря.
Лечение анальгетической нефропатии
У пациентов, страдающих хроническими болевыми синдромами, добиться отмены НПВП трудно. Ведется разработка препаратов, которые будут предупреждать развитие НПВП нефропатии.
Клинические исследования проходят препараты, способные ингибировать одновременно ЦОГ и 5-ЛОГ, в результате чего происходит сбалансированное снижение как вазоконстрикторных лейкотриенов, так и вазодилятирующих ПГ. Ликофелон — препарат подавляющий активность ЦОГ и 5-ЛОГ, обладает анальгетическим, антипиретическим, антиагрегационным действием. Данный препарат широко не применяется, так как требует дальнейших клинических испытаний.
Применение синтетического аналога ПГ Е1 мизопростола для предупреждения поражения почек при НПВП, оказалось безуспешным, так как в обычных дозах не создается эффективная концентрация вазодилятирующего ПГ в почках.
Одним из путей снижения НПВП-нефропатии явилось применение нового класса лекарственных средств, которые помимо наличия НПВП являются донаторами оксида азота. NO- напроксен, NO-аспирин, NO-диклофенак.
Использование пентоксифиллина обосновано с целью улучшения состояния почечного микроциркуляторного русла, однако эффективность препарата в больших контролируемых исследованиях не изучалась.
ГКС при анальгетической нефропатии показаны при быстром прогрессировании почечной недостаточности. При терапии вторичной АГ препаратами выбора являются АК. Использование иАПФ, БРА ограничено электролитными нарушениями, гиперкреатинемией, нефропротекторные свойства указанных групп препаратов у пациентов с анальгетической нефропатией не доказаны.
При развитии терминальной почечной недостаточности проводится заместительная терапия — гемодиализ, трансплантация почки.
Поражение почек при приеме других групп лекарственных препаратов
В последнее время актуальна проблема развития хронического ТИН на фоне приема китайских трав. Данные сборы популярны среди населения и применяются для лечения ожирения, в качестве иммуномодуляторов.
На фоне приема сборов развивается быстро прогрессирующая и переходящая в терминальную стадию почечная недостаточность. Особого внимания требуют сборы китайских трав, содержащие аристолохиевую кислоту.
Клинические особенности: выраженная почечная недостаточность, развитие значительной канальцевой дисфункции, умеренная протеинурия, глюкозурия, АД часто остается нормальным.
При биопсии почек выявляют выраженный фиброз тубулоинтерстиция, атрофию канальцев, кроме того при биопсии почек и слизистой оболочки уретры часто выявляют клеточную атипию. Пациенты употребляющие китайские травы имеют высокий риск развития карциномы мочевыводящих путей.
Антибиотики
Нефротоксичность антибиотиков чаще связана с их влиянием на механизмы транспорта, концентрирования и экскреции. Антибиотики могут поражать любую часть нефрона и любую область почки.
Механизм повреждающего действия:
- прямое токсическое действие на клетки почечных канальцев, с последующим развитием некроза;
- возможно прямое токсическое действие на клубочек;
- повреждения клубочков и интерстиция в результате иммунологических механизмов.
Аминогликозиды
Аминогликозиды (АГ) относятся к препаратам наиболее часто вызывающим поражение почек.
Патогенез нефротоксичности связан с переносом и накоплением аминогликозидов клетками проксимальных канальцев. АГ захватываются клетками посредством пиноцитоза, затем перемещаютя в лизосомы и накапливаются там в больших количествах. В случае превышения повышающей пороговой концентрации препарата лизосомы переполняются,
разбухают, нарушается целостность лизосомальной мембраны, в результате чего в цитозоль выходит большое количество ферментов, токсинов, АГ, что приводит к гибели клетки. Наиболее нефротоксичными являются неомицин, гентамицин, тобрамицин, канамицин. Амикацин характеризуется менее выраженной нефротоксичностью.
Цефалоспорины
На нефротоксический эффект цефалоспоринов (ЦФСП) впервые обратили внимание при совместном приеме с аминогликозидами. В отношении цефалоридина достоверно установлено, что препарат вызывает дегенарацию и некроз клеток проксимальных канальцев. ЦФСП 2–4 поколений (за исключением цефтазидима) гораздо менее нефротоксичны, чем предшествующие препараты. Факторами риска развития нежелательных реакций со стороны почек являются высокие концентрации препаратов (более 6 г/с), наличие сопутствующей патологии со стороны почек, совместный прием с аминогликозидами.
Амфотерицин В
Широкое применение цитостатической и иммуносупрессивной терапии обуславливает рост системных грибковых инфекций. Амфотерицин В обладает широким спектром фунгицидного действия в отношении многих инвазивных системных микозов, но в тоже время часто оказывает токсическое действие на почки. При использовании препарата также наблюдаются
тромбофлебиты, электролитные нарушения, гипопластическая анемия, лихорадка, озноб, гипотензия.
Нефротоксическое действие амфотерицина характеризуется следующими механизмами:
- прямое токсическое действие на мембраны клеток канальцев и клубочков;
- ишемическое повреждение — препарат вызывает спазм приносящей артериолы;
- в канальцах нарушается способность концентрировать мочу, развивается почечный канальцевый ацидоз, увеличивается потеря калия и магния с мочой, снижается клубочковая фильтрация, приводя к азотемии.
Также характерно снижение синтеза эритропоэтина.
