Быстропрогрессирующий (экстракапиллярный, "злокачественный") гломерулонефрит характеризуется быстрым (за недели или месяцы) прогрессированием до терминальной стадии ХПН без спонтанных ремиссий. Клинически эта форма протекает с остронефритическим синдромом (гематурией, отёками, АГ, нередко сердечной недостаточностью) и быстрым ухудшением функций почек. Патоморфологический признак - экстракапиллярный гломерулонефрит с клеточными или фиброзно-клеточными "полулуниями" вокруг большей части клубочков. Частота быстропрогрессирующего гломерулонефрита составляет 2-10% всех форм гломерулонефритов, регистрируемых в специализированных нефрологических стационарах. Следует также помнить о возможности развития обострений различных вариантов хронических гломерулонефритов, полностью повторяющих клиническую картину быстропрогрессирующего гломерулонефрита (в первую очередь наличием прогрессирующего снижения почечных функций). При этом имеет место своеобразный "синдром быстропрогрессирующего гломерулонефрита".
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Возможен идиопатический быстропрогрессирующий гломерулонефрит (обычно болеют лица среднего и пожилого возраста, чаще мужчины). Но, как правило, быстропрогрессирующий гломерулонефрит развивается в ассоциации с инфекцией (гломерулонефрит постстрептококковый, при подостром инфекционном эндокардите, сепсисе, вирусных или паразитарных заболеваниях), ревматическими заболеваниями (СКВ, геморрагический васкулит, гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит), синдромом Гудпасчера.
Выделяют несколько типов быстропрогрессирующего гломерулонефрита в зависимости от наличия или отсутствия иммунных депозитов в клубочках почек и их характера при иммунофлюоресцентном исследовании.
• Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, связанный с АТ к базальной мембране клубочков; определяют линейное свечение при иммунофлюоресценции. К этому типу относят "классический" идиопатический подострый гломерулонефрит с "полулуниями" и синдром Гудпасчера - почечно-лёгочный синдром, характеризующийся наряду с быстропрогрессирующим гломерулонефритом также лёгочными кровотечениями из-за перекрёстного реагирования АТ к базальной мембране клубочков с базальными мембранами альвеол.
• Быстропрогрессирующий иммунокомплексный гломерулонефрит с обнаружением гранулярных депозитов при иммунофлюоресценции. К этому типу относят постстрептококковый быстропрогрессирующий гломерулонефрит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит при СКВ, геморрагическом васкулите (пурпура Шёнляйна-Геноха), смешанной криоглобулинемии (чаще в ассоциации с инфицированием вирусом гепатита С), подостром инфекционном эндокардите. Существует и первичный быстропрогрессирующий гломерулонефрит данного типа.
• Быстропрогрессирующий малоиммунный (pauci-иммунный) гломерулонефрит, при котором иммунные депозиты в клубочках почек не обнаруживают. У 80% этих больных определяют циркулирующие в крови АТ к компонентам цитоплазмы нейтрофилов - протеиназе-3, миелопероксидазе и др. (АНЦА). Pauci-иммунный быстропрогрессирующий гломерулонефрит возникает при некротизирующих васкулитах (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит). У 10% больных возможно одновременное присутствие в крови АНЦА и АТ к базальной мембране клубочков почки.
При быстропрогрессирующем гломерулонефрите спонтанного разрешения воспалительной реакции обычно не происходит - развиваются фиброзные изменения. Обнаружены профиброгенные цитокины, синтезируемые клетками клубочков и канальцев и мигрировавшими иммунными клетками воспаления. Среди них большое значение придают трансформирующему фактору роста-β, который усиливает синтез внеклеточного матрикса, а также препятствует синтезу протеаз, разрушающих белки матрикса. Этот дисбаланс способствует фиброзированию (склерозу) в почках.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ
Типична экстракапиллярная пролиферация клеток в пространстве Боумена, приводящая к образованию "полулуний" в 60-100% всех клубочков. Базальная мембрана клубочков повреждается АТ и иммунными комплексами, что приводит к формированию в ней дефектов, через которые в полость капсулы клубочка проникают фибрин, клетки воспаления, в частности моноциты, выделяющие факторы, стимулирующие пролиферацию клеток эпителия капсулы. Формируется инфильтрат, состоящий из моноцитов, пролиферирующего париетального эпителия и коллагеновых волокон, с образованием "полулуний", частично или полностью окружающих капилляры клубочка и вызывающих их спадение (коллапс). Под влиянием воспаления подоциты меняют свой фенотип на моноцитоподобный, подвергаются "микроворсинчатой трансформации" (приобретают повышенную подвижность), способствующей фиксации подоцитов к париетальной базальной мембране с образованием мостиков между клубочком и капсулой. Разрывы капсулы в местах внедрения отростков подоцитов стимулируют клеточную пролиферацию, диффузию воспалительных медиаторов (хемокинов и факторов роста) в перигломерулярное пространство с развитием интерстициального воспаления и затем фиброза, а также обратную миграцию фибробластов из интерстиция, способствующую необратимому фиброзному превращению "полулуний". В терминальной стадии заболевания почечная ткань замещается фиброзной. Помимо классической картины экстракапиллярного гломерулонефрита, возможны смешанные варианты, т.е. образование "полулуний" на фоне мезангиокапиллярного, мембранозного гломерулонефрита, IgA-нефрита.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В дебюте заболевание напоминает острый гломерулонефрит и проявляется остронефритическим синдромом: эритроцитурией, протеинурией обычно менее 3,5 г/сут (ниже нефротического порога) и АГ; в части случаев формируется нефротический синдром, также сочетающийся с АГ. В анамнезе могут быть указания на острое гриппоподобное заболевание за несколько недель до развития симптомов почечной недостаточности.
• На начальных стадиях заболевания жалобы больных напоминают таковые при остром гломерулонефрите. Через несколько недель или месяцев отмечаются признаки ХПН: слабость, утомляемость, тошнота, рвота, анорексия.
• При объективном обследовании обнаруживают отёки (при нефротическом синдроме вплоть до анасарки) и повышение АД. АГ обычно имеет злокачественный характер - регистрируют подъём АД более 200/110 мм рт.ст., изменения глазного дна в виде ретинопатии с отёком сетчатки (в том числе в области соска зрительного нерва). Гломерулонефрит при микроскопическом полиангиите (в отличие от других типов быстропрогрессирующего гломерулонефрита) не обязательно сопровождается высокой АГ, возможно лёгочное кровотечение без признаков распада лёгочной ткани.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
• Общий анализ крови при быстропрогрессирующем гломерулонефрите имеет более высокую диагностическую значимость, чем при остром гломерулонефрите. Характерны анемия, увеличение СОЭ, возможен лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом лейкоцитарной формулы.
• Биохимический анализ крови: повышена концентрация креатинина, мочевины в сыворотке крови, могут отмечать биохимические признаки нефротического синдрома - гипопротеинемию преимущественно за счёт потери альбуминов, диспротеинемию с преобладанием α2- и γ-фракций глобулинов, гиперлипидемию.
• Проба Реберга-Тареева обнаруживает снижение СКФ.
• Общий анализ мочи: определяют протеинурию, микрогематурию, асептическую лейкоцитурию, цилиндрурию (цилиндры чаще эритроцитарные, реже зернистые и восковидные). Относительная плотность мочи снижена.
• Анализ мочи по Зимницкому: снижение относительной плотности, иногда до степени изостенурии.
• Суточная протеинурия: на начальных стадиях заболевания протеинурия носит субнефротический характер (не более 3,5 г/сут), но затем может сформироваться классический нефротический синдром.
• Результаты иммунологических исследований соответствуют данным иммунофлюоресцентного исследования биоптата почки. Низкое содержание компонента комплемента С3 или гемолитической активности системы комплемента (СН50) сопряжено с гранулярным типом отложений иммунных комплексов. Обнаружение АТ к базальной мембране клубочков (АТ к коллагену IV типа) сочетается с линейным типом иммунных отложений при иммунофлюоресцентном исследовании. Обнаружение АНЦА - маркёр малоиммунного гломерулонефрита.
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
• УЗИ: характерно сочетание быстро нарастающей почечной недостаточности с нормальными размерами почек, они уменьшаются при прогрессировании склеротических изменений.
• Пункционная биопсия почек - важное звено в диагностике быстропрогрессирующего гломерулонефрита. Обнаружение экстракапиллярных "полулуний" более чем в 50% клубочков не только подтверждает диагноз, но позволяет оценить серьёзность прогноза и обосновать необходимость активной терапии.
• Исследование глазного дна: обнаруживают изменения, характерные для АГ, - сужение артериол, феномен патологического артериовенозного перекрёста, отёк диска зрительного нерва, точечные кровоизлияния, иногда отслойку сетчатки (при выраженной АГ).
ЛЕЧЕНИЕ
ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ
ГК (преднизолон) и циклофосфамид - основные средства лечения быстропрогрессирующего гломерулонефрита.
• Лечение рекомендуют начинать с пульс-терапии метилпреднизолоном, т.е. одномоментного введения 1500-1000-500 мг препарата внутривенно (доза зависит от общего состояния больного, тяжести АГ, электролитных нарушений и пр.) в течение 3 дней (общая доза 3-4 г) с последующим переходом на приём внутрь по 1-0,5 мг/кг в день. Курсы пульс-терапии повторяют через 3-4 нед, в тяжёлых случаях интервалы между ними сокращают до 2 нед; при этом приём препарата внутрь продолжают. По достижении клинического эффекта дозу преднизолона постепенно (в течение примерно 12 нед) снижают до минимальной поддерживающей. У больных СКВ поддерживающее лечение преднизолоном проводят длительно (годами).
• Эффективный метод - пульс-терапия циклофосфамидом. При парентеральном назначении препарат вызывает меньше осложнений, чем при пероральном.
nЦиклофосфамид применяют в комбинации с преднизолоном внутрь по 2-2,5 мг/кг в день или в виде пульс-терапии по 1000-600-400 мг внутривенно однократно (дозу корригируют в зависимости от уровня клубочковой фильтрации, риска развития инфекций и выраженности цитопении) с интервалами между курсами в начальной фазе терапии 4 нед и менее (при тяжёлом течении и невозможности введения сразу полной дозы).
nПри достижении стойкого улучшения циклофосфамид либо полностью отменяют (при гломерулонефрите с выработкой АТ к базальной мембране клубочков, включая синдром Гудпасчера, отмену осуществляют через 10-12 нед лечения), либо продолжают в поддерживающих дозах (при СКВ, системных васкулитах).
nПри системных васкулитах, ассоциированных с АНЦА (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит), лечение циклофосфамидом проводят длительно, но при этом необходимо учитывать суммарную дозу препарата (не более 700 мг/кг); в качестве поддерживающей терапии применяют также азатиоприн.
nУ больных со смешанной криоглобулинемией, ассоциированной с инфицированием вирусом гепатита С, при назначении циклофосфамида следует учитывать возможность обострения вирусной инфекции; в этих случаях после получения ответа на начальную терапию дополнительно назначают интерферон альфа.
ПЛАЗМАФЕРЕЗ
Плазмаферез проводят с целью удаления циркулирующих аутоантител. Его считают важным методом лечения быстропрогрессирующего гломерулонефрита, обусловленного образованием АТ к базальной мембране клубочков почки (в дополнение к иммуносупрессивной терапии). Необходим интенсивный ежедневный плазмаферез с обменом 1-3 л плазмы. Всего проводят 10-14 сеансов в течение 2 нед. В настоящее время плазмаферез рекомендуют и для лечения других типов быстропрогрессирующего гломерулонефрита, в частности pauci-иммунного с быстропрогрессирующей почечной недостаточностью. При криоглобулинемии желателен криоаферез.
АНТИАГРЕГАНТЫ И АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, особенно развившийся при СКВ и системных васкулитах, может осложниться ДВС-синдромом [в том числе в рамках вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС) при СКВ], что существенно ухудшает прогноз больных. При ДВС-синдроме проводят инфузии свежезамороженной донорской плазмы - по 6-12 мл/кг в день в сочетании с антикоагулянтами - гепарин натрий по 15 000-20 000 ЕД/сут подкожно (дозу делят на 4 введения) или внутривенно капельно непрерывно в течение суток (под контролем за показателями свёртывания крови).
При вторичном АФС также проводят терапию антикоагулянтами - эноксапарин натрий по 0,5-1,0 мг/кг в день 1 раз подкожно с последующим переходом на приём внутрь непрямых антикоагулянтов - варфарин по 2,5-10 мг/сут или фениндион по 0,03-0,06 г в сутки, и антиагрегантов - дипиридамол по 250 мг/сут (делят на 3-4 приёма), ацетилсалициловая кислота по 125 мг 1 раз в день (под контролем показателей свёртывания крови и агрегации тромбоцитов).
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ
Помимо ограничения поваренной соли в диете до 3-5 г/сут, необходима лекарственная терапия. Препараты выбора - ингибиторы АПФ, однако при выраженной почечной недостаточности их не используют. Ингибиторы АПФ применяют в сочетании с петлевыми диуретиками, а также самостоятельно. Блокаторы медленных кальциевых каналов назначают как в сочетании с диуретиками, так и без них. При злокачественной АГ показана комбинация ингибиторов АПФ и/или блокаторов медленных кальциевых каналов, диуретиков и β-адреноблокаторов. Следует помнить о гипертензивном влиянии применяемых ГК.
ГЕМОДИАЛИЗ
Гемодиализ показан в терминальной стадии заболевания (при развитии ХПН), а также в период обострения при высокой гиперкалиемии, гиперкреатининемии, злокачественной рефрактерной АГ.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ
Эффективность трансплантации почки в качестве метода радикальной коррекции продолжают изучать. Необходимо учитывать, что существует риск рецидива заболевания в трансплантате
