Нейрогуморальные (нейрогормональные) изменения при хронической сердечной недостаточности характеризуются следующими процессами:
Активация симпатоадреналовой и снижение активности парасимпатической нервной системы
Активация симпатоадреналовой системы на начальном этапе хронической сердечной недостаточности оказывает определенное положительное адаптивно-компенсаторное влияние на сердечно-сосудистую систему. Основными эффектами активации симпато-адреналовой системы на этом этапе являются:
· Увеличение частоты сердечных сокращений и повышение сократительной функции миокарда вследствие стимуляции ß 1 - адренорецепторов миокарда, что приводит к увеличению минутного объема крови.
· Развитие компенсаторной концентрической гипертрофии миокарда.
· Стимуляция α1-адренорецепторов и повышение венозного тонуса, что приводит к увеличению венозного возврата крови к сердцу и увеличению преднагрузки.
· Стимуляция α1-адренорецепторов артерий и артериол, что вызывает повышение общего периферического сосудистого сопротивления.
· Активация ренин-ангиотензиновой системы вследствие стимуляции ß-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек.
Указанные эффекты активации симпатоадреналовой системы на адаптивно-компенсаторном этапе повышают сократительную способность миокарда, увеличивают венозный приток крови к сердцу (преднагрузку) и, следовательно, давление наполнения желудочков. Благодаря активации симпатоадреналовой системы удается в течение определенного времени обеспечить достаточный сердечный выброс, минутный объем, поддерживать на должном уровне артериальное давление и перфузию органов и тканей.
Однако продолжающаяся в течение длительного времени гиперактивация симпатоадреналовой системы начинает оказывать отрицательное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы и способствует прогрессированию сердечной недостаточности вследствие:
· Чрезмерной констрикции вен и артериол, что приводит к выраженному увеличению венозного притока (преднагрузки) и резкому росту периферического сопротивления (постнагрузки) и снижению перфузии тканей.
· Увеличения объема циркулирующей крови в связи с чрезмерной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и выраженной задержкой натрия и воды в организме (увеличенный объем циркулирующей крови значительно повышает нагрузку на миокард).
· Значительного повышения потребности миокарда в кислороде вследствие избытка катехоламинов и возросшей нагрузки на миокард.
· Развития тяжелых нарушений сердечного ритма (мерцательной аритмии, желудочковой тахикардии, частой политопной желудочковой экстрасистолии и даже фатальных аритмий —трепетания и фибрилляции желудочков).
· Непосредственного кардиотоксического эффекта (выраженная дистрофия миокарда, возможны даже некротические изменения).
· Развития гибернации части кардиомиоцитов.
· Уменьшения плотности β-адренорецепторов в цитоплазматической мембране кардиомиоцитов в связи с их интернализацией путем эндоцитоза в цитозольные везикулы.
· Повышения агрегации тромбоцитов (в связи со стимуляцией α-адренорецепторов) и образования микроагрегатов тромбоцитов и микротромбов в микроциркуляторном русле, что ухудшает кровоснабжение тканей, в том числе и самого миокарда.
· Перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция вследствие активации медленных кальциевых каналов с последующей перегрузкой кальцием митохондрий. В результате резко ослабевает рефосфорилирование АДФ и наступает истощение запасов креатинфосфата и АТФ. Перегрузка кардиомиоцитов ионами кальция вызывает также активацию фосфолипаз и протеаз, которые разрушают мембрану кардиомиоцитов и вызывают их гибель.
Непосредственный кардиотоксический эффект избытка катехоламинов связывается прежде всего с перегрузкой кардиомиоцитов кальцием.
В качестве показателя активности симпато-адреналовой системы традиционно используется измерение концентрации норадреналина в крови. Установлено, что в целом для больных хронической сердечной недостаточностью характерно двух-трехкратное повышение уровня норадреналина по сравнению со здоровыми лицами.
Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), как и активация симпатоадреналовой системы, на начальных этапах развития хронической сердечной недостаточности имеет адаптивно-компенсаторное значение и направлена на поддержание гемодинамики и обеспечение перфузии органов и тканей на оптимальном уровне.
Следует подчеркнуть, что адаптивно-компенсаторные реакции на начальном этапе хронической сердечной недостаточности обеспечиваются преимущественно циркулирующей РААС, её активация сопровождается следующими изменениями:
· Повышением сократительной способности миокарда (положительный инотропный эффект).
· Выраженной вазоконстрикцией (повышение тонуса вен увеличивает венозный приток крови к сердцу — возрастает преднагрузка).
· Спазмирование артерий и артериол увеличивает постнагрузку, что обеспечивает поддержание артериального давления на должном уровне, улучшает перфузию органов и тканей).
· Происходит увеличение объема циркулирующей крови за счет усиления реабсорбции натрия и воды как непосредственно под влиянием ангиотензина II, так и вследствие увеличения секреции альдостерона.
· Увеличением числа сердечных сокращений (положительный хронотропный эффект).
Длительная гиперактивация РААС приводит к следующим хроническим и трудно устранимым последствиям:
· Чрезмерное увеличение общего периферического сосудистого сопротивления (за счет чрезмерного и постоянного спазма артериол), увеличение постнагрузки, снижение перфузии органов и тканей.
· Резко выраженная задержка натрия и воды (вследствие значительно увеличенной реабсорбции воды и натрия в почечных канальцах под влиянием постоянно высокого уровня ангиотензина-II и альдостерона). Это приводит к значительному увеличению объема циркулирующей крови, формирование отечного синдрома, увеличению преднагрузки.
· Повышение чувствительности миокарда к влияниям активированной симпатоадреналовой системы и катехоламинам. Это сопровождается, в частности, увеличением риска возникновения фатальных желудочковых аритмий.
· Потенцирование действия симпатоадреналовой системы.
· Повышение потребности миокарда в кислороде под влиянием возрастающих постнагрузки и преднагрузки и продолжающейся активации симпатоадреналовой системы.
· Развитие гипертрофии, ремоделирования, апоптоза и фиброза миокарда с последующим снижением сократительной функции миокарда. Гипертрофия миокарда и апоптоз кардиомиоцитов стимулируются ангиотензином-II, в развитии фиброза миокарда вследствие стимуляции синтеза коллагена огромную роль играет гиперпродукция альдостерона, в процессах ремоделирования миокарда участвуют одновременно ангиотензин-II и альдостерон.
· Гипертрофия и ремоделирование сосудов с дальнейшим ростом общего периферического сосудистого сопротивления.
· Хроническая клубочковая гипертензия с последующим развитием в почках фиброза, гибелью клубочков почек, падением клубочковой фильтрации, развитием хронической почечной недостаточности различной степени выраженности.
· Стимуляция секреции вазопрессина (антидиуретического гормона), который повышает реабсорбцию воды в почечных канальцах и увеличивает объем циркулирующей крови и способствует развитию отечного синдрома (продукция вазопрессина ядрами гипоталамуса стимулируется ангиотензином-II).
· Ингибирование вазодилатирующей кининовой системы (ангиотензинпревращающий фермент обладает кининазной активностью).
Гиперпродукция антидиуретического гормона (вазопрессина)
У больных хронической сердечной недостаточностью наблюдается гиперсекреция антидиуретического гормона ядрами гипоталамуса. Гиперсекреция антидиуретического гормона стимулируется:
· Низким уровнем артериального давления у больных с низким сердечным выбросом. В ответ на снижение сердечного выброса и снижение артериального давления активируются барорецепторы левого предсердия, полых вен, легочных вен, откуда информация передается в гипоталамус, который увеличивает секрецию антидиуретического гормона.
· Повышением уровней циркулирующих в крови ангиотензина-II и адреналина.
· Задержкой в организме натрия и повышением осмолярности плазмы.
Гиперсекреция антидиуретического гормона приводит к резкому усилению реабсорбции воды в почечных канальцах, увеличению объема циркулирующей крови, отекам. Антидиуретический гормон обладает также вазоконстрикторным и вазопрессорным действием, повышает тонус вен, артерий, артериол, в результате чего увеличивается преднагрузка и постнагрузка, что резко повышает потребность миокарда в кислороде, способствует прогрессированию хронической сердечной недостаточности.
Нарушение функционирования системы натрийуретических пептидов
Система натрийуретических пептидов (гормонов) является основным фактором, противостоящим ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС), симпатоадреналовой системе и вазопрессину.
Эти полипептиды, продуцируемые миокардом, имеют сходную молекулярную формулу и механизм действия. В настоящее время известны четыре представителя системы натрийуретических пептидов: предсердный натрийуретический пептид , выделяемый секреторными гранулами клеток предсердий, мозговой натрийуретический пептид , продуцируемый преимущественно кардиомиоцитами желудочков, С-НП, основным источником которого являются эндотелиальные клетки, и Д-НП, совсем недавно выделенный из яда змеи вида Green Mamba. Наиболее существенна роль предсердного натрийуретического пептида и мозгового натрийуретического пептида.
Основными состояниями, ведущими к повышению концентрации предсердного натрийуретического пептида и мозгового натрийуретического пептида являются, в первую очередь, повреждения сердца, сопровождающиеся растяжением предсердий и повышением давления в предсердиях и желудочках, то есть такие состояния, как
· Хроническая сердечная недостаточность.
· Ишемия миокарда.
· Артериальная гипертензия.
· Активация нейрогормонов (АТП, эндотелин, катехоламины).
· Гипоксия.
· Физическая нагрузка.
· Прием опиатов.
Уровень циркулирующего в крови ПНП в норме ниже, чем ПНП. Тем не менее в условиях острой и хронической сердечной недостаточности именно он обладает большей патофизиологической значимостью. Основными эффектами натрийуретического пептида являются:
Почечные:
· Повышение уровня клубочковой фильтрации.
· Уменьшение реабсорбции натрия и воды.
· Увеличение кровотока в мозговом веществе почек.
· Уменьшение выработки ренина.
Экстраренальные:
· Вазодилатация.
· Уменьшение выработки вазопрессина, альдостерона.
При хронической сердечной недостаточнсти концентрация предсердного натрийуретического пептида возрастает, однако при этом снижается выраженность натрийуретического ответа. Это обусловлено, в первую очередь, следующим:
· Снижением почечного перфузионного давления.
· Повышением внутрипочечной симпатической активности.
· Уменьшением количества, плотности и чувствительности рецепторов к натрийуретическому пептиду.
· Ускорением ферментативного разрушения натрийуретического пептида.
В конечном итоге это является пусковым механизмом в прогрессировании сердечной недостатчности, приводит к развитию отечного синдрома, а в дальнейшем – к значительным гемодинамическим нарушениям.
В настоящее время определение циркулирующих натрийуретических пептидов, в особенности мозгового натрийуретического пептида , является важным диагностическим и прогностическим маркером хронической сердечной недостаточности.
Дисфункция эндотелия
Наиболее значительные нарушения функции эндотелия при хронической сердечной недостаточности можно охарактеризовать следующим образом:
Увеличение экспрессии, синтеза и содержания в крови эндотелина-1, который обладает резко выраженным сосудосуживающим действием. Эндотелин-1 провоцирует повышение периферического сопротивления. Кроме того, эндотелин-1 участвует в развитии гипертрофии миокарда, стимулирует синтез коллагена и развитие фиброза в сердечной мышце, способствует апоптозу кардиомиоцитов.
Увеличение активности эндотелиального ангиотензинпревращающего фермента, что приводит к повышению синтеза сосудосуживающего фактора — ангиотензина-II и ускорению распада брадикинина и, следовательно, ослаблению его вазодилатирующего эффекта.
Угнетение экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы и снижение вследствие этого продукции мощного вазодилатирующего фактора — азота оксида. Это обусловлено снижением кровотока, увеличением продукции фактора некроза опухоли-α (подавляет синтез оксида азота), увеличением продукции свободных радикалов (они разрушают оксид азота), снижением активности мускариновых рецепторов и уменьшением стимулирующего влияния ацетилхолина на синтез оксида азота .
Возрастание прокоагулянтной активности эндотелия. Происходит повышение продукции тромбомодулина, угнетение фибринолиза вследствие снижения продукции тканевого активатора плазминогена и увеличения продукции ингибитора активатора плазминогена.
Уменьшение продукции простациклина — важнейшего фактора, обладающего антиагрегантным и антикоагулянтным эффектами, вазодилатирующим и кардиопротективным действием (защищает миокард от ишемии).
Стимуляция продукции эндотелием супероксидных радикалов, обладающих выраженным повреждающим действием на миокард.
Кроме того, недавно установлено, что в крови больных хронической сердечной недостаточности повышена концентрация адреномедулина (АДМ) – пептида из 22 аминокислот, участвующего в регуляции сосудистого тонуса и баланса жидкости и электролитов. АДМ синтезируется в сосудистой стенке и в обоих предсердиях, и в желудочках сердца. Повышенная концентрация АДМ коррелирует с клинической и гемодинамической выраженностью хронической сердечной недостаточности.
Пептид является мощным артериальным и венозным дилататором сосудов как большого, так и малого кругов кровообращения. Он вызывает почечную вазодилатацию и увеличение скорости клубочковой фильтрации, натрийурез и диурез, а также ингибирует стимулированную АТП продукцию альдостерона и эндотелина в эндотелиальных и гладкомышечных клетках.
Гиперпродукция провоспалительных цитокинов (в первую очередь, фактора некроза опухоли-α)
Цитокины – это небольшие растворимые белковые молекулы, участвующие в межклеточном взаимодействии. Они периодически продуцируются отдельными клетками и различными тканями в ответ на специфические стимулы. Среди более чем 100 цитокинов только несколько имеют отношение к механизмам формирования хронической сердечной недостаточности и в первую очередь – фактор некроза опухоли-α (ФНО). Основными мишенями ФНО при хронической сердечной недостаточности являются эндотелий сосудов и миоциты. Этот цитокин модулирует функцию сердца и сосудов.
Механизмы, лежащие в основе цитокин-обусловленного повреждения миокарда и нарушения его сократительной функции, многообразны, основными являются следующие:
· Увеличение экспрессии фермента синтетазы оксида азота (индуцируемой формы) в кардиомиоцитах и эндотелиоцитах микрососудистого русла миокарда и гладкомышечных клеток сосудистой стенки под влиянием фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-1 и интерлейкина-6. В частности, фактор некроза опухоли-α увеличивает образование тетрагидробиоптерина, необходимого для активации синтетазы оксида азота. Повышение экспрессии индуцируемой формы синтетазы азота оксида приводит к повышению активности этого фермента и значительному увеличению синтеза оксида азота в кардиомиоцитах. Цитокининдуцированная гиперпродукция оксида азота оказывает непосредственное токсическое и повреждающее влияние на миокард, снижает его
сократительную способность, активирует синтез соединительной ткани в миокарде и участвует в ремоделировании миокарда.
· Увеличение экспрессии в кардиомиоцитах остеопонтина — фосфопротеина внеклеточного матрикса; под влиянием остеопонтина увеличивается образование азота оксида в миокарде.
· Повышенная продукция оксида азота активирует растворимую гуанилатциклазу, что увеличивает образование циклического гуанозинмонофосфата. Последний снижает сократительную функцию миокарда за счет уменьшения концентрации ионов Са++ в цитоплазме кардиомиоцитов. Приведенные факты отрицательного кардиотропного эффекта азота оксида касаются только оксида азота, выработанного самими кардиомиоцитами, а не эндотелиоцитами коронарного русла. Экспрессия индуцированной цитокинами индуцируемой синтетазы азота оксида в кардиомиоцитах повышается в еще большей степени под влиянием катехоламинов, ангиотензина-II, вазопрессина, эндотелина.
· Усиление процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры. Апоптоз (запрограммированная клеточная смерть) кардиомиоцитов обусловлен избыточной продукцией азота оксида (в первую очередь под влиянием фактора некроза опухоли-α), увеличением концентрации ионов кальция в цитоплазме кардиомиоцитов, образованием в большом количестве свободных кислородных радикалов, увеличением содержания в кардиомиоцитах сфингизина.
· Подавление транскрипции генов, связанных с функционированием кальциевых каналов, и экспрессии гена фосфоламбана — белка, который регулирует сократимость миокарда под влиянием интерлейкина-β.
· Гипертрофия миокарда и ремоделирование сердца.
· Нарушение эндотелий-зависимой дилатации артериол, что обусловливает длительное сохранение повышенного общего периферического сосудистого сопротивления и, следовательно, увеличивает потребность миокарда в кислороде и снижает его сократительную способность.
Активация апоптоза кардиомиоцитов
Апоптоз — программируемая клеточная гибель, эволюционный физиологический (в отличие от некроза-α) механизм смерти клетки, регулирующий клеточную массу и архитектуру тканей. В норме роль апоптоза заключается в удалении поврежденных клеток и восстановлении целостности тканей. Таким образом, в здоровом организме апоптоз играет определенную адаптивную роль.
В настоящее время установлена активация апоптоза кардиомиоцитов при хронической сердечной недостаточности, при этом апоптоз утрачивает свою адаптивную роль. В результате активации апоптоза снижается количество жизнеспособных кардиомиоцитов, что ухудшает сократительную функцию миокарда и способствует прогрессированию сердечной недостаточности.
В настоящее время хорошо известны факторы, инициирующие апоптоз кардиомиоцитов, это:
· Фактор некроза опухоли-α и другие цитокины.
· Избыток оксида азота, продуцируемого кардиомиоцитами.
· Выраженная активация перекисного окисления липидов и накопление свободных радикалов и перекисей (при этом снижается активность ферментовантиоксидантной системы — супероксиддисмутазы, кателазы, глютатионпероксидазы и токоферола).
· Экспрессия на кардиомиоцитах рецепторов второго типа к ангиотензину-II (эти рецепторы являются активаторами апоптоза).
· Высокая концентрация свободного кальция в цитоплазме кардиомиоцитов.
· Катехоламины.
· Протоонкоген с-myc.
Особую роль в инициации апоптоза кардиомиоцитов играет фактор некроза опухоли-α. На поверхности кардиомиоцитов экспрессируются так называемые "рецепторы смерти", после связывания с которыми фактор некроза опухоли-α запускает процесс апоптоза. Связывание фактора некроза опухоли-α с рецепторами смерти и резкое усиление процессов перекисного окисления липидов, оксидативного стресса под влиянием фактора некроза опухоли-α вызывает активизацию в кардиомиоцитах каспазного каскада и далее под влиянием активированной каспазы-3 включается генетическая программа гибели кардиомиоцитов.
В настоящее время апоптоз кардиомиоцитов рассматривается как фундаментальный механизм, ведущий к необратимым нарушениям сократительной функции миокарда при хронической сердечной недостаточности.
