Герпетические вирусы относятся к семейству Herpesviridae. Это ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота)-содержащие сложные вирусы, вирион которых имеет икосаэдральный тип симметрии и средний размер 250–300 нм. Самый большой размер имеет вирион цитомегаловируса. ДНК герпесвирусов представлена
двухнитевой линейной молекулой, содержащей в своем составе короткий (≈18%) и длинный (≈82%) компоненты.
Вирион герпесвирусов построен таким образом, что икосаэдральный капсид белковой природы окружает вирусную нуклеиновую кислоту, образуя вместе с ней структуру, получившую название нуклеокапсида, или сердцевины. Капсид имеет 25 граней и состоит из 162 субъединиц (так называемых капсомеров). Снаружи вирусная частица покрыта двухслойной мембраноподобной оболочкой, именуемой суперкапсидом, или пеплосом (плащом) и состоящей из полиаминов, липидов и гликопротеиновых шипов. Последние выполняют роль рецепторного аппарата вируса. При этом между внешней мембраноподобной структурой и нуклеокапсидом располагается так называемая волокнистая оболочка, имеющая белковую природу и получившая название «тегумент».
К основным свойствам герпесвирусов необходимо отнести следующие: убиквитарность, всеобщую восприимчивость, оппортунистичность, пантропизм, способность использовать различные механизмы передачи, сложную стратегию паразитирования, иммуносупрессивность и онкогенность.
Таблица 1. Классификация герпесвирусов человека и основные клинические формы вызванных ними инфекций
Подсемейство Род Вирус Основные клинические формы
α-Герпесвирусы
(Alphaherpesvirinae) Вирусы простого герпеса (Simplexvirus) Вирус простого герпеса 1-го типа (HSV-1) Герпес слизистой оболочки и кожи, кератоконъюнктивит, гепатит, энцефалит и другие неврологические осложнения Вирус простого герпеса 2-го типа (HSV-2) Генитальный герпес, герпес новорожденных, диссеминированный герпес Вирусы ветряной оспы/опоясывающего герпеса (Varicellovirus) Вирус ветряной оспы (VZV, или HHV-3) Ветряная оспа, диссеминированная ветряная оспа, опоясывающий лишай, неврологические осложнения, гигантоклеточная пневмония
β-Герпесвирусы
(Betaherpesvirinae) Цитомегаловирус (Cytomegalovirus) Цитомегаловирус (CMV, или HHV-5) Врожденные аномалии плода, цитомегалия при иммунодефиците, мононуклеозоподобное заболевание Вирусы, образующие розеолы (Roseolovirus) Вирус герпеса человека 6А типа (HHV-6A) Системные болезни при синдроме приобретенного иммунного дефицита (СПИД), височная медианная эпилепсия, рассеянный склероз, лимфопролиферативные злокачественные новообразования Вирус герпеса человека 6В типа (HHV-6B) Внезапная экзантема, фебрильные судороги, мононуклеозоподобный синдром, интерстициальный пневмонит, лимбический энцефалит, а также системные болезни после трансплантации органов
Вирус герпеса человека 7-го типа (HHV-7) Синдром хронической усталости, неврологические осложнения, лимфопролиферативные новообразования
γ-Герпесвирусы
(Gammaherpesvirinae) Лимфотропные вирусы (Lymphocryptovirus) Вирус Эпштейна — Барр (EBV, или HHV-4) Инфекционный мононуклеоз, хронический мононуклеоз, лимфома Беркитта, назофарингеальная карцинома, В-клеточная лимфома, лимфопролиферативные заболевания Вирусы саркомы Капоши (Rhadinovirus) Вирус герпеса человека 8 типа (HHV-8) Саркома Капоши, болезнь Кастлемана, лимфомы серозных оболочек
HSV-1 является причиной лабиального, назального и кожного диссеминированного герпеса, а также кератита, височного некротически-геморрагического и стволового энцефалита, неврита лицевого нерва, интерстициальной пневмонии, гепатита, миокардита, стоматита, фаринготонзиллита, гранулематозного лимфаденита, панариция, так называемой герпетической экземы.
HSV-2 вызывает генитальный герпес, менингит Молларе и миелиты на пояснично--крестцовом уровне, а также неонатальный энцефалит. Может быть причиной всех форм инфекции, характерных для HSV-1, однако отмечается реже.
VZV является причиной ветряной оспы и опоясывающего герпеса, а также ряда неврологических осложнений: серозного менингита, острой мозжечковой атаксии, неврита зрительного нерва, васкулита церебральных сосудов, инфарктов мозга, миелита, синдрома Рамсея Ханта, постгерпетической невралгии, синдрома очаговой двигательной слабости. Вирус вызывает также гигантоклеточную пневмонию и гепатит.
EBV — причина острого и хронического мононуклеоза, интерстициального пнев-монита, миокардита, гепатита, синдрома «Алиса в стране чудес», ряда онкологичес-ких осложнений: лимфомы Беркитта, назофарингеальной карциномы, В-клеточных лимфом, лимфогранулематоза, рака желудка. Этот агент также вызывает лейкоплакию языка и посттрансплантационные лимфопролиферативные осложнения.
CMV является причиной инфекции плода, мононуклеозоподобного синдрома, миокардита, гепатита, эпиглоттита, эзофагита, панкреатита, энтероколита, вентрикулоэнцефалита и диффузного многоочагового нодулярного энцефалита, менингорадикулита, неврита периферических нервов, хориоретинита.
HHV-6 вызывает внезапную экзантему, фебрильные судороги, мононуклеозоподобный синдром, лимбический энцефалит, интерстициальный пневмонит, гигантоклеточный синцитиальный гепатит, миокардит, ряд Т-клеточных лимфом и лейкозов. Может быть причиной гиперчувствительности к медикаментам (DIHS/DRESS) и височной медианной эпилепсии. Наряду с EBV рассматривается как триггер рассеянного склероза.
HHV-7 может вызывать такие же формы инфекции, как и HHV-6, однако наиболее часто — синдром хронической усталости и иммунной дисфункции.
HHV-8 — причина саркомы Капоши, болезни Кастлемана, лимфомы первичного экссудата, энцефаломиелита.
ЛЕЧЕНИЕ
Протвивовирусные:
Ацикловир
В порядке убывания чувствительности их можно расположить следующим образом: HHV-1, HHV-2, HHV-3 > HHV-4, HHV-5 > HHV-6, HHV-7. Таким образом, ацикловир наиболее эффективен при инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типа, а также VZV, а наименее — при патологии HHV-6- и HHV-7-этиологии. Исключением из правил является васкулит церебральных сосудов, вызванный VZV, при котором необходимо назначать валацикловир, а не ацикловир.
В настоящее время разработано три стратегии лечения при помощи ацикловира:
1) эпизодическая терапия, при которой применяют препарат per os в дозе 200–400 мг 5 раз в сутки (при рецидивах орофациального и генитального герпеса) либо 800 мг 5 раз в сутки 5–10 дней (при эпизодах опоясывающего герпеса);
2) длительная супрессивная терапия (от 6 мес до ≥1 года) препаратом в дозе 400 мг 2 раза в сутки или 200 мг 4 раза в сутки per os при частых рецидивах локализованного кожно-слизистого герпеса (≥6 в течение1 года), диссеминированном кожном герпесе, при редких, но тяжелых рецидивах, а также при вторичных изменениях в психике, связанных с фобией очередного обострения (например при так называемом менструальном генитальном герпесе);
3) внутривенная (в/в) терапия ацикловиром в дозе 5–10 мг/кг массы тела каждые 8 ч на протяжении 7–14 дней (для взрослых), применяемая в случае тяжелых органных поражений, вызванных HHV-1, HHV-2 и HHV-3 (вирусный энцефалит, пневмонит, хориоретинит, гепатит и др.); новорожденным с генерализованной HHV-2-инфекцией препарат вводят в дозе 10 мг/кг 3 раза в сутки 10–14 дней, а детям в возрасте от 3 мес до 12 лет — в дозе 250 мг на 1 м2 поверхности тела каждые 8 ч.
Валацикловир
При поверхностных инфекциях, вызванных HHV-1 и HHV-2 (лабиальный, назальный герпес, стоматит, кожный диссеминированный герпес), препарат применяют у взрослых в дозе 1000 мг/сут на протяжении 7–14 дней.
В случае VZV-инфекции (ветряная оспа, опоясывающий герпес) рекомендуемая доза валацикловира — 1500 мг/сут на протяжении 7–14 дней, однако при VZV-васкулите и гигантоклеточной пневмонии необходимо применение дозы 3–4 г/сут на протяжении 1–2 мес с последующим переходом на поддерживающую терапию в дозе 1000 мг/сут еще на 1–2 мес. В таком же режиме с фазами индукции и поддерживающей терапии применяют препарат при других реактивированных герпесвирусных инфекциях (HHV-4, HHV-5, HHV-6, HHV-7), а также при HHV-1- и HHV-2-инфекциях, вызывающих глубокие поражения (пневмонит, гепатит и др.).
Ганцикловир
Препарат применяют преимущественно при тех герпетических инфекциях, при каких недостаточно эффективен ацикловир (HHV-4, HHV-5, HHV-6, HHV-7).
Как правило, лечение ганцикловиром проводят в два этапа — индукции и поддерживающей терапии. Во время первого этапа препарат назначают в/в из расчета 5–7,5 мг/кг каждые 12 ч в течение 14 дней–21 дня. Поддерживающая терапия состоит в применении препарата в дозе 5 мг/кг каждые 24 ч ежедневно или 6 мг/кг каждые 24 ч 5 дней в неделю курсом 3 мес. В некоторых случаях допустимо проведение поддерживающего курса терапии при помощи пероральной формы ганцикловира — по 1 г каждые 8 ч на протяжении 3 мес.
Вальганцикловир
Это пролекарство, которое превращается в ганцикловир после всасывания в кишечнике. Характеризуется более высокой биодоступностью, чем ганцикловир (по крайней мере, в 10 раз выше, чем у этого препарата). Показан только при тяжелых инфекциях, вызванных герпесвирусами, не чувствительными к ацикловиру.
Рекомендованная доза при индукционной терапии составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Более длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности. При поддерживающем лечении рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки на протяжении 1–2 мес. Для профилактики реактивированных герпесвирусных инфекций после трансплантации органов рекомендуемая доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки с 10-го дня по 100-е сутки после пересадки.
Фоскарнет
Эффективен по отношению к HHV-1, HHV-5, HHV-6, HHV-7, однако сравнительно высокая токсичность несколько ограничивает широкое применение этого препарата (считается средством второго ряда).
Препарат вводится в/в медленно в дозе 60 мг/кг 3 раза в сутки 10–14 дней преимущественно при тяжелых органных поражениях, вызванных указанными герпесвирусами. При применении фоскарнета необходима дополнительная гидратация, в частности вводят около 1 л физиологического раствора, завершая инфузию за 15 мин до начала введения препарата. Фоскарнет редко индуцирует полинейропатию, связанную с нарушением водно-солевого обмена, которую можно спутать с герпетической.
Новыми и многообещающими противогерпетическими химиопрепаратами являются цидофовир и бривудин. Эти лекарственные средства обладают более высокой эффективностью, чем ацикловир и ганцикловир, однако хуже переносятся, что ограничивает их широкое клиническое применение. Их следует использовать при тяжелых, угрожающих жизни формах герпесвирусных инфекций при условии известной или ожидаемой резистентности к ацикловиру и ганцикловиру.
Иммунотерапия
Основой современной иммунотерапии герпесвирусных инфекций являются препараты интерферонов и иммуноглобулинов.
альфа-интерферон
При герпесвирусных инфекциях, вызванных лимфотропными герпесвирусами, взрослым препараты альфа-интерферонов назначают в средней дозе 3–6 млн МЕ (75–100 тыс. МЕ/кг) в/м через день на ночь курсом 1-3 месяца
