У другій половині XIII ст. зв'язки Руської церкви з Візантією послабли. Не тільки Київська Русь, а й Візантія переживала не кращі часи. На початку XIII ст. Візантія під натиском хрестоносців перестала існувати. Лише в 1266 році Михайлу Палеологу вдалося відвоювати Константинополь. Але становище відродженої імперії залишалось тяжким.
У нових умовах візантійська дипломатія вже не могла у відносинах з Київською Руссю дотримуватись колишнього курсу. В 1246 році патріарх призначив київським митрополитом Кирила — ставленика галицько-волинського князя Данила Романовича. Але вже після смерті Кирила в 1280 році патріарх знову призначає митрополитом грека Максима.
У цей час, не без участі володимиро-суздальських князів, дискутується питання про перенесення центра митрополії з Києва до Володимира на Клязьмі. Максим спочатку займав обережну позицію. Церковний собор 1284 року під проводом Максима відбувся все-таки в Києві.
В 1299 році Максим підтиском володимирського князя переносить свою резиденцію з Києва до Володимира.
Патріархат несхвально поставився до цього кроку і тільки в 1354 році формально признав нову резиденцію митрополита.
Переїзд Максима у Володимир став початком затяжного конфлікту в Руській церкві. Вже в 1303 році міста єпархій Галицько-Волинського князівства утворили митрополії, незалежні від володимирської. Візантія плекала надію, що Київ ще поверне собі минулу славу центру православ'я східного слов'янства. В 1408 році патріарх Матвій поставив "митрополитом Київським і всія Русі" грека Фотія, який зробив спробу підкорити своїй владі православні єпархії на території Литви та Польщі і мав в цьо-му успіх. Але після Городельської унії 1413 року в Литві різко посилюються позиції католиків. Великий князь Вітовту 1414 році виганяє Фотія з Києва. Митрополитом обирається Григорій Цамблак. Через нього Вітовт намагається прискорити переговори про церковну унію між католиками та православними. Але вже в 1420 році Цамблак зникає з політичної арени. Вітовт поспішає визнати права московського митрополита в литовських та українських землях. Але з цим не погоджується візантійський патріарх. Митрополити Київські і всія Русі ще довго призначаються з Константинополя.
Так, у 1474 році митрополитом Київським і всія Русі було поставлено Спиридона, якого визнав навіть Іван III, хоча в Москві було вибрано свого митрополита.У XV ст. Європу заполонила Реформація. З середини XV ст. в Литовському князівстві ширяться мало не всі європейські реформаційні рухи. Могутнім для України був вплив гуситського руху, мабуть, тому, що гусити в своїх програмах висовували національні мотиви боротьби. Проникали в Україну і протестантські рухи, але глибокого впливу вони тут не мали.
У 1569 підписана Люблинська унія, за якою українські землі передавалися Польщі. Починається процес полонизації та окатоличення. Після Берестейської унії 1596 року королівська влада стає на бік уніатів, а православну віру та ієрархію проголошує поза законом. У православних відбирають храми, забороняють призначати єпископів та священників. З 1610, коли помер єпископ Михайло Копистенський, православ'я залишилось без єпископства.
