Распределение лекарств в биологических жидкостях, органах и тканях здорового и больного человека в значительной степени зависит от абсорбции и способностилекарств проникать через биологические мембраны внутрь тканей, клеток и субклеточных структур.
Важное значение имеет способность лекарственных средств растворяться в липидах; создаются значительные тканевые депо вводимых лекарств, развиваются явления кумуляции. Наряду с веществами, относительно равномерно распределяющимися в тканях (этиловый спирт, мочевина, амидопирин, диметилсульфоксид), существуют вещества, избирательно накапливающиеся в жировой ткани, например барбитураты (в частности, тиопентал).
Способность лекарств накапливаться в жировой ткани определяется коэффициентом распределения лекарственного средства в системе липид/вода; в качестве липидной фазы обычно используют октанол, хлороформ, циклогексан.
При наличии в организме человека чрезвычайно больших количеств нейтрального жира (при ожирении до 50 % массы тела) серьезным фармакокинетическим фактором является депонирование лекарств в адипоцитах жировой ткани; в этих случаях определяют объем распределения лекарства по формуле:
Vp=D/C;
где Vр — объем распределения (л/кг),
D — доза лекарственного средства (в молярных или массовых единицах на 1 кг массы),
С — концентрация лекарственного средства в крови (моль/л).
Vр порядка 0,05 л/кг означает, что лекарство находится главным образом в плазме крови. Более высокие показатели свидетельствуют о распределении лекарства в дополнительных пространствах (компарт-мснтах), в частности о связывании его белками плазмы крови и эритроцитами, распределении во внеклеточном и внутриклеточном пространствах и избирательном накоплении в определенных тканях. Приведенные объемы распределения относятся к условиям установившегося в организме равновесия. Особенно активно связывают лекарственные средства сывороточные альбумины, количество которых у здорового человека составляет около 50 г/л. В меньшей степени происходит связывание лекарств а- и β-глобулинами.
В связывании лекарственных средств принимают участие полярные функциональные группы молекул альбуминов: кислотные (карбоксильные группы аспарагиновой и глутаминовой кислот) и основные (аминогруппы аргинина, лизина, гистидина). Кроме электростатических сил, в связывании лекарственных средств альбуминами принимают участие водородные и гидрофобные взаимодействия. Особенно активно связываются с альбуминами лекарственные средства кислотного происхождения.
Наряду с неспецифическим связыванием с альбуминами и глобулинами, м некоторых лекарствах (в основном в натуральных биологически активных веществах) содержатся специфические связывающие белки. Так, цианокобаламин связывается с транскобаламином, гормоны— со специфическими транспортными белками, ионы железа — с трансферрином, ионы меди — с церулоплазмином.
Из-за связывания с белками крови лекарственные средства не могут проникать в биофазу, взаимодействовать с рецепторами и оказывать фармакодинамическое действие. Поэтому гипопротеинемии могут сопровождаться усилением специфической активности и токсичности лекарственных препаратов вследствие увеличения их эффективной концентрации в организме. Такая ситуация возможна при тяжелых вирусных и токсических гепатитах с нарушением биосинтеза альбуминов в гепатоцитах, полном и белковом голодании, различных формах гипотрофии у детей.
Поскольку связывание лекарственных средств с альбуминами плазмы крови является неспецифическим, возможна конкуренция между различными лекарственными средствами за участки связывания. При этом введение, например, антимикробных сульфаниламидных препаратов может приводить к вытеснению из комплекса с белками антидиабетических сульфамидов (бутамида, хлорпропамида), бензилпенициллина, непрямого антикоагулянта дикумарина, усиливая фармакодинамическое действие последних.
Накопление лекарственных средств в определенных органах и тканях может оказывать специфическое фармакодинамическое действие только при наличии в данной ткани внутриклеточных рецепторов, с которыми может взаимодействовать лекарство или биологически активное вещество. Так, например, эффект катехоламинов, или пептидных гормонов, может проявляться лишь при взаимодействии этих веществ с аденилатциклазой наружной плазматической мембраны, стероидных гормонов и их синтетических аналогов — при связывании стероидов с внутриклеточными рецепторами, рилизинг-факторов гипоталамуса и тронных гормонов гипофиза — при взаимодействии этих биологически активных веществ с соответствующими клетками-мишенями.
