АЛКАЛОИДЫ

Алкалоиды - это вторичные растительные метаболиты, которые содержат в структуре молекулы один или более атомов азота, проявляют свойства оснований и обладают высокой фармакологической активностью. Алкалоиды в растениях образуются из аминокислот (истинные и протоалка- лоиды) или из мевалоновой кислоты по типу синтеза изопреноидов (псевдоалкало- иды). Протоалкалоиды содержат азот за пределами циклической части молекулы. В основу классификации истинных алкалоидов положена структура гетероцикла. Классификация истинных алкалоидов Пирролидин Пирролизидин Тропан Индол Имидазол Пурин N H N N CH3 N H N N N N N N H Betonica officinalis Leonurus spp. Erythroxylon coca Senecio Securinega suffruticosa Atropa spp. Datura spp. Hyoscyamus spp. Scopolia spp. Erythroxylon coca Passiflora incarnata Rauwolfia spp. Vinca sрp. Catharanthus roseus Secale cornutum Strychnos nux vomica Pilocarpus spp. Thea chinensis Cjffea arabica Guarana Illex parguariensis Theobroma cacao Пиперидин Пиридин Хинолин Изохинолин Хинолизидин Акридин N H N N N N N CH3 Anabasis aphylla Lobelia spp. Conium maculatum Nicotiana spp. Ricinus communis Cortex Cinchonae Echinops ritro Papaver spp. Glaucium flavum Chelidonium majus Macleaya microcarpa Berberis spp. Stephania glabra Cephaelis ipecacuanha Thermopsis spp. Sophora pachycarpa Lycopodium selago Растения сем. Rutaceae 48 Псевдоалкалоиды классифицируют по принципу изопреноидов на монотер- пеновые, сесквитерпеновые, дитерпеновые, тритерпеновые и стероидные алкалои- ды. Стероидные алкалоиды иначе называют гликоалкалоидами, т.к. биологическую активность проявляют только гликозидные формы. Классификация псевдоалкалоидов Монотерпеновые алкалоиды Сесквитерпеновые алкалоиды Дитерпеновые алкалоиды Стероидные, или гликоалкалоиды Rhizomata cum radicibus Valerianae Rhizomata Nupharis lutei Tuber Aconiti Herba Delfinii Taxus baccata Herba Solani laciniati Rhizomata cum radicibus Veratri Алкалоиды проявляют свойства аммониевых соединений и существуют в форме солей и в форме оснований. Встречаются первичные амины (мескалин), вто- ричные амины (эфедрин), третичные амины (атропин) и производные четвертич- ных аммониевых оснований. Группа третичных аминов наиболее многочисленна. Алкалоиды, как правило, в растениях находят в виде солей лимонной, щаве- левой, янтарной, уксусной, серной, фосфорной и др. кислот. Лекарственные препа- раты создаются на основе хлоридов, сульфатов, нитратов, фосфатов, иногда тарт- ратов или салицилатов алкалоидов. Физико–химические свойства. В элементном составе большинства алкало- идов присутствуют углевод, водород, азот и кислород. Это, как правило, кристал- лические вещества. Некоторые алкалоиды, не содержащие кислород, представляют собой летучие маслянистые жидкости (никотин, кониин). Встречаются алкалоиды, которые содержат в структуре молекулы серу (алкалоиды кубышки желтой), очень редко – хлор или бром. Большинство алкалоидов оптически активные вещества, без запаха, горького вкуса, с четкой температурой плавления или кипения, без цвета, но известны окрашенные в желтый и оранжевый цвет алкалоиды, например, бербе- рин, серпентин, хелеретрин, сангвинарин. Многие алкалоиды обладают характер- ной флуоресценцией в УФ-свете. Алкалоиды являются слабыми одноосновными соединениями и образуют со- ли подобно сочетанию аммиака с соляной кислотой в аммониевых солях. Поэтому они могут существовать в трех формах: в виде оснований, солей и N-оксидов. В растениях, чаще всего, алкалоиды находятся в виде солей с органическими или ми- неральными кислотами. Щелочи, раствор аммиака, карбонаты и оксид магния раз- лагают соли алкалоидов до свободных оснований. Соли алкалоидов растворимы в воде, практически не растворимы или мало растворимы в органических растворителях (кроме спирта). Некоторые соли, например, папаверина гидрохлорид, растворимы в хлороформе. Соли алкалоидов имеют разную степень прочности. К наиболее слабым основаниям относится кофе- ин, к наиболее сильным – кодеин, который производится в виде кодеина фосфата и кодеина–основания. Алкалоиды–основания растворимы в органических растворителях (спирт, хлороформ, эфир, бензол и т.д.) и, как правило, не растворимы или мало раствори- мы в воде. Однако есть алкалоиды растворимые в воде, это – кофеин, эфедрин, ко- деин. Алкалоиды, которые содержат фенольный гидроксил, образуют со щелочами феноляты, например, морфин. Он выпадает в осадок под действием щелочей, а по- 49 том растворяется в их избытке, что дает возможность определить морфин среди других алкалоидов. Сложные эфиры (атропин, кокаин) омыляются щелочами. Выделение. Алкалоиды могут содержаться в ЛРС от сотых долей процента до 10-15 %. Они находятся, как правило, группами до 20 и более алкалоидов, мно- гие из которых сходны по химическому строению. Из растительного сырья алкало- иды могут быть извлечены в виде свободных оснований и в виде солей. Для выделения алкалоидов в виде солей растительное сырье обрабатывают во- дой или спиртом с добавлением 1-2 % кислоты (хлористоводородной, серной, вин- ной, уксусной или др.). Для очистки от балластных гидрофильных веществ извле- чение подщелачивают и образовавшиеся основания алкалоидов экстрагируют не- смешивающимся с водой органическим растворителем (хлороформом, дихлорэта- ном, бензолом и др.) Операцию очистки повторяют несколько раз. Органический растворитель отгоняют, остаток, содержащий суммы алкалоидов, при необходимо- сти разделяют на отдельные соединения с помощью хроматографии. Для выделения алкалоидов в виде оснований растительный материал обраба- тывают раствором аммиака или гидрокарбоната натрия. Образовавшиеся основа- ния алкалоидов экстрагируют органическим растворителем, в который переходят некоторые липофильные примеси. Очистку проводят переводом алкалоидов в соли, а затем снова в основания. Можно выделить алкалоиды и с помощью хроматографической адсорбции на ионообменных смолах, угле, природных глинах и др. Используют как молекуляр- ную, так и ионообменную адсорбцию. В первом случае происходит переход моле- кул растворенного вещества из подвижной фазы в неподвижную (твердую). Ад- сорбция проходит на поверхности твердого сорбента без химической реакции. Де- сорбцию (элюирование) проводят подходящим растворителем. Во втором случае происходит обмен ионов растворенного вещества с ионами сорбента. Хроматографическая адсорбция широко используется в промышленности. Качественные реакции. Для обнаружения алкалоидов в растительных экс- трактах используют общие (осадочные) реакции. Для идентификации проводят специфические (цветные) реакции, микрокристаллоскопические реакции и хрома- тографический анализ. Общие реакции на алкалоиды, или реакции осаждения, позволяют предвари- тельно установить наличие алкалоидов даже при незначительном их содержании. Вследствие различной чувствительности алкалоидов к общеосадочным реактивам, реакции обычно проводят с 5-7 различными реактивами. Наиболее часто исполь- зуют реактивы Майера (раствор ртути дихлорида и калия йодида), Вагнера и Бу- шарда (растворы йода в растворе калия йодида), Драгендорфа (раствор висмута ос- новного нитрат и калия йодида с добавлением уксусной кислоты), Мармэ (раствор кадмия йодида в растворе калия йодида), растворы кремневольфрамовой, фосфор- номолибденовой, фосфорновольфрамовой, пикриновой кислот, танина и др. Однако следует учитывать, что с общими осадочными реактивами образуют осадки некоторые другие органические соединения, находящиеся в неочищенных извлечениях (холин, бетаин, протеины, белки, продукты их разложения и др.). Специфические реакции на алкалоиды проводят с индивидуальными алкало- идами или с очищенной суммой веществ. Часто используют концентрированную 50 серную или азотную кислоты, а также концентрированную серную кислоту, содер- жащую формальдегид (реактив Марки), аммония молибдат (реактив Фреде) и др. Тропановые алкалоиды обнаруживают реакцией Витали-Морена; пуриновые осно- вания идентифицируют мурексидной пробой. Микрокристаллоскопические реак- ции проводят, в основном, в токсикологической химии. Изучают под микроскопом форму кристаллов после проведения реакций с пикриновой и пикроловой кислота- ми, с роданидными и йодидными комплексами металлов. На хроматограммах алкалоиды обнаруживают по флуоресценции в УФ-свете и после обработки реактивом Драгендорфа или реактивом, состоящим из водного раствора платинохлористоводородной кислоты и раствора калия йодида. Количественное определение включает стадии выделения, очистки и соб- ственно количественное определение. Применяют следующие методы собственно количественного определения: кислотно-основное титрование в неводных средах; нейтрализацию; гравиметрию; методы, основанные на индивидуальных химиче- ских свойствах алкалоидов; физико-химические методы (фотометрия, полярогра- фия, полярометрия, спектрофотометрия, фотонефелометрия и др.). Методику количественного определения тропановых алкалоидов по ГФ XI издания методом обратного титрования можно представить в виде схемы: Навеска сырья. Алкалоиды в виде солей вода Извлечение, содержащее алкалоиды-основания Извлечение, содержащее соли алкалоидов Извлечение, содержащее алкалоиды-основания Раствор хлористоводородных солей алкалоидов Содержание алкалоидов в персчете на гиосциамин, % NH4OH Этиловый эфир HCl NH4OH хлороформ 0,02 н HCl избыточное количество 0,02 н NaOH титрование избытка HCl Биологическая активность. Алкалоиды оказывают на организм человека непосредственное или рефлекторное влияние на ЦНС, на активность ферментов или воздействие на специфические рецепторы. Пуриновые алкалоиды относятся к психостимулирующим лекарственным средствам (аналептикам). Кофеин - главный алкалоид семян кофе Cоffea spp., Rubiaceae. Он распространен в сем. Theaceae (Thea sinensis, Camellia spp.), Sterculiaceae (роды Theobroma, Cola, Sterculiа). Кофеин влияет на кору головного мозга, уменьшает утомляемость, улучшает зрение, слух и умственную деятель- ность. В красавке (Atropa belladonna), белене (Hyosciamus niger), дурмане обыкно- венном (Datura stramonium) и дурмане индейском (Datura innoxia) сем. пасленовых – Solanaceae накапливаются истинные алкалоиды группы тропана. Это сложные эфиры, у которых кислотным компонентом служит троповая кислота. Спирты тро- пин и скопин образуют с троповой кислотой соответственно гиосциамин и скопо- ламин. Троповая кислота легко рацемируется вследствие чего 1-гиосциамин пре- вращается в 1,d-гиосциамин, который называют «атропином». Экстракт красавки, алкалоиды атропин, гиосциамин и скополамин принадлежат к м-холинолитикам. Изохинолиновые алкалоиды синтезируются в растениях семейства маковых – Papaveraceae и относятся к нескольким типам: бензилизохинолина, протоберберина, протопина и морфинана. Биогенетически они происходят из аминокислоты фенилаланина или ее гидроксипроизводного – тирозина, который является предшественником опийных алкалоидов. Наибольшее медицинское 51 значение меют препараты мака снотворного (Papaver somniferum) – опий, морфин, кодеин, папаверин. Из травы мачка желтого (Glaucium flavum) получают противокашлевой препарат глауцин. Трава чистотела большого (Chelidonium majus) относится к средствам фитотерапии, а из травы маклеи мелкоплодной (Macleaya microcarpa) получают антимикробный препарат сангвиритрин, в составе которого сумма алкалоидов, преимущественно сангвинарина и хелеритрина. Растения из сем. кутровых – Аросупасеае наиболее богаты индольными алкалоидами. К этой группе принадлежат раувольфия змеиная – Rouwolfia serpentina (Radices Rauwnlfiae serpentinae), барвинок малый – Vinca minor (Нerba Vincae minoris) и катарантус розовый – Caiharanthus roseus (Herba Catharanthi rosei). Препараты раувольфии – резерпина гидрохлорид, раунатин (гипотензивная, успокаивающая), аймалин, пульснорма (антиаритмическая); барвинка – девинкан, винкатон, винкапан (гипотензивная), катарантуса – розевин, винкристин, винбластин (цитостатики при лейкемии)