Гетероциклические соединения

Классификация, методы синтеза, свойства Гетероциклическими называются соединения, циклы которых включают кроме атомов углерода один, или несколько атомов других элементов, чаще всего азота, серы, кислорода, которые называются гетероатомами. Эти соединения очень широко распространены в природе и многие являются лекарственными препаратами или в качестве исходных продуктов для синтеза лекарственных препаратов . Классификация По числу атомов в цикле: 3х, 4х, 5ти, 6ти и 7ми – членные гетероциклы. Наиболее часто встречающиеся и наиболее интересующие нас 5ти и 6ти – членные гетероциклические соединения и этиленимин - 3х – членный. Пятичленные, шестичленные классифицируются по числу и характеру гетеро-атома. Трехчленные - этиленимин (азиридин): 5ти – членные с одним гетероатомом: фуран тиофен пиррол Родоначальниками ряда являются ароматические соединения. Гидрированные соединения либо имеют собственные названия, либо обозначаются как дигидро- или тетрагидро- с указанием номера гидрированных атомов: дигидрофуран, тетрагидропиррол или пирромидин. 5ти – членные с несколькими гетероатомами: Обычно имеют собственные названия, либо добавляя приставку (окса-, аза-, тиа-) к более простому гетероциклу. Наиболее интересны для нас: пиразол имидазол 1,3-тиазол 1,3,4-тиадиазол 1,3-оксазол (или 3-азатиофен) Если имеются заместители, то за основу берется название гетероцикла, например, 2-метил-1,3-тиазол. Гетероциклы могут образовывать конденсированные системы. Из пятичленных конденсированных гетероциклов для нас интересен индол (2,3-бензпиррол): 6ти – членные гетероциклы с одним или несколькими гетероатомами: пиридин пиперидин б – пиран г – пиран Из конденсированных, содержащих 1 гетероатом: хинолин изохинолин (можно называть как производные бензола: пирозин - 1,4-диазабензол). пиримидин пиридазин пиразин пиперазин тиазин (оксазин) 7ми – членные: азепин 1,4-диазепин Ароматические гетероциклы.Особенности ароматичности Ароматическая структура должна содержать 4n +2 обобщенных электронов, которые не участвуют в образовании у – связей. Пример – бензол: 6 углеродных атомов, находящихся в состоянии SP2 гибридизации (их валентные электроны находятся в состоянии SP2). Остаются 6 неспаренных электронов, облака которых располагаются перпендикулярно плоскости кольца и образуют не отдельные двойные связи, а единую сопряженную систему. Ароматическая система очень устойчива к действию окислителей (бензол не окисляется KMnO4, K2Cr2O7 и др.). Практически невозможны реакции присоединения по насыщенным связям (за исключением радикального присоединения). Ароматичность пятичленных гетероциклов с двумя р – связями объясняется тем, что одна свободная пара электронов O, S или N участвует в ароматической делокализации электронов и образовании ароматического скелета, т. е. 4 Р электрона углеродных атомов и 2 электрона гетероатома. Для шестичленных гетероциклов 1 или несколько гетероатомов отдают по 1 Р – электрону в ароматический скелет, как, например, в пиридине. Понятно, почему пиридин является основанием (или имидазол), а пиррол не является (сравнение гетероциклов). При этом, гетероциклы оттягивают на себя электронную плотность. В пятичленных гетероциклах: повышенная активность к электрофильному замещению (повышенная нуклеофильность углеродных атомов); пониженная нуклеофильность гетероатомов. Особая подвижность протона при атоме N (кислотные свойства протона). Возросшая способность к нуклеофильному замещению в молекуле пиридина: группа = N - заместитель второго рода, и как - NO2 в бензоле ориентирует электрофильное замещение в м-положение, но очень сильно ориентируют нуклеофильное замещение в о- и п- положение (т. е. в б- и г- положение), т. е. по сравнению с бензолом возрастают возможности как электрофильного, так и нуклеофильного замещения. Сумма: Образование ароматического скелета, вовлекающего неподеленную пару электронов гетероатома, имеет следствием сумма ароматических свойств гетероцикла; потеря нуклеофильных свойств гетероатомом. Так, N, S, O в пятичленных гетероатомах (тиофен, фуран, пиррол) не способны к комплексообразованию). Но: так обезличиваются только те гетероатомы, электронные пары которых входят в ароматический секстет; и это не относится ко второму гетероатому пятичленных гетероциклов (напр., имидазол), ни даже к первому гетероатому у шестичленных гетероциклов (пиридин). Частично или полностью гидрированные гетероциклы – дитетрагидропиридин, дигидрофуран и т. д. по своим функциональным проявлениям похожи на соответствующие алифатические соединения. Оставшиеся двойные связи имеют обычную активность (легко окисляются KMnO4, реакции присоединения), гетероатом проявляет наличие свободной пары электронов и нуклеофилен. Наличие гетероатомов, особенно нескольких, в гетероцикле обуславливают большую способность к раскрытию цикла, рециклизации, и особенно к различного рода таутомерным превращениям. Кроме того, некоторые гетероциклы характеризуются наличием одновременно двух типов таутомерии – кето-енольной и имино-имидольной. Общие методы синтеза и химические свойства гетероциклов Пятичленные гетероциклы Фуран, тиофен, пиррол, пиразол, имидазол. Общий метод 1) Исходные – дегидратация 1,4-дикарбонильных соединений соответственно в присутствии водоотнимающих средств: P2O5, P2S5, NH3. 2) Взаимопревращения: При t = 400оС в токе газов. соотв.: H2S, NH3, H2O. 3) синтез фурана – дегидратация пентоз (природных): фурфурол 4) Из слизевой кислоты – продуктов окисления сахаров: ** пиролиз аммониевой соли *** сухая перегонка Тиофен так нельзя получить. Пиразол 1. Синтез Кнорра – самый старый и самый распространенный. Это конденсация 1,3-дикарбонильных соединений с гидразинами: - характерная таутомерия – не только миграция двойной связи (как и должно быть в ароматическом соединении), но и протон свободно перемещается от одного N к другому. 2. Действие гидразинов на б, в – ацетиленовые карбонильные соединения: Имидазолы Из 1,2-дикарбонильных соединений, аммиака и альдегидов. Химические свойства Фуран – Промежуточные свойства между ароматическими соединениями и обычным диолом – за счет очень сильного оттягивания на себя р – электронов. Очень легко окисляется (даже без KMnO4) на воздухе до малеинового ангидрида: Довольно легко вступает в реакции присоединения по двойным связям. Несмотря на это, способен к реакции электрофильного замещения: сульфирование, нитрование, ацилирование по Фриделю – Крафтсу (с ангидридами или хлорангидридами): Тиофен янтарная кислота - другой крайний случай. Чистый ароматик, как бензол. р – электроны не способны к реакциям присоединения. Не окисляется ни по атомам углерода, ни по сере в сульфониевые соединения (ни KMnO4, ни Н2О2) – может быть за счет свободных d – орбиталей серы. Тиофен вступает в реакции электрофильного замещения легче, чем бензол, например, сульфируется H2SO4 – на холоду (преимущественно в б – положении). Пиррол Можно восстановить водородом в момент выделения (рН 7), т. е. ведет себя как диен. Но это, пожалуй, и все реакции, где он ведет себя как диен. Атом N пиррола полностью лишен основных свойств и его иминогруппа обладает очень слабыми кислотными свойствами (как фенол) – можно получить металлические производные. Реакциям электрофильного замещения подвержены б – углеродные атомы. Шестичленные гетероциклы Пиридин и его метильные производные – б, в и г – пиколины получают в основном из каменноугольной смолы. Можно синтезировать конденсацией б, в – ненасыщенных альдегидов с аммиаком: в – пикалин Свойства Пиримидин гораздо хуже вступает в реакции электрофильного замещения, чем бензол и даже нитробензол (можно пронитровать, бромировать и сульфурировать, но с очень плохим выходом), но в в – положение: - действует как заместитель второго рода – ориентирует в м-положение, причем уменьшает способность электрофильного замещения, особенно нитрования и сульфирования, поскольку в кислой среде (пиримидин – основание) – превращается в соль, на N+ - положительный заряд, и поэтому N+ является еще более электроакцепторным и, следовательно, пассивирующим ядро к электрофильным атомам. С другой стороны, атом N, как заместитель второго рода, направляет реакцию нуклеофильного замещения в б и г – положения: Противоопухолевые производные этиленимина Общая формула Фармакологическая активность обусловлена цитостатическим действием (угнетает деление клеток). Цитостатический эффект объясняется алкилирующим действием высокореакцион-ного этиленимина на нуклеопротеиды (взаимодействует с нуклеопротеидами) – ингибируется деление клеток. Большинство клеток организма делятся очень редко, - их деление строго контролируется. Деление опухолевых клеток безконтрольно, они делятся очень быстро, поэтому опухолевая ткань очень быстро растет. Следовательно, производные этиленимина будут ингибировать опухолевый рост, не влияя на медленно делящиеся клетки. Побочное действие: эти препараты тормозят рост всех тканей, клетки которых быстро делятся – эпителиальные клетки желудка и кишечника, кровотворные клетки костного мозга и т. д. Кроме того, некоторые препараты могут взаимодействовать и с протеидами – ферментами, дезактивируя их, тем самым вызывая нарушения в организме. Синтез Наибольшее число применяемых препаратов – производные фосфорной или тиофосфорной кислоты с общей формулой: Этиленимин синтезируют циклизацией хлорэтиламина - в-галогенамина - нагревают до 50оС в присутствии КОН. В медицинской практике применят много препаратов, мы рассмотрим три из них, наиболее часто применяемые: тиофосфамид, тиодиним, имифос. 1. Тиофосфамид Получают взаимодействием тиофосфорхлорида с этиленимином в присутствии триэтиламина – происходит замещение 3 атомов хлора на этилениминную группу: тиофосфамид (триэтиленимид тиофосфорной кислоты) Тиодиним тетраэтиленими 1,4-пиперазиндитиофосфорной кислоты Исходные вещества – пиперазин и тиофосфохлорид: тетрагидропиразин 1,4-бис-(дихлортиофосфонил)-пиперазин тиодиним Имифос диэтиленимид 2-метил- тиазолидино-3-фосфорной кислоты В результате реакции присоединения между ацетальдегидом и этиленимином образуется 1-этилениминоэтанол: имифос - реакция электрофильного замещения - дихлорид-2-метилпиразолидино-3-фосфорной кислоты. Качественные реакции: Наличие иминной группы – основано на выделении аммиака при нагревании препаратов с NaOH в водном растворе. Фосфор обнаруживают: разрушают препараты кипячением в растворе HNO3. Затем обнаруживают в кислой среде фосфат-ионы реакцией с молибдатом аммония – образуется желтый осадок: H3PO4 + 12(NH4)2MoO4 + 21HNO3 (NH4)3PO4 . 12MoO4 + 21(NH4)NO3 + 12H2O 3. Наличие серы определяют по запаху H2S, выделяющегося при нагревании в пробирке смеси препарата с разбавленной H2SO4. Фильтровальная бумага, смоченная ацетатом свинца и поднесенная к пробирке, приобретает бурое окрашивание за счет образования сульфида свинца. Количественно определяют по реакции с тиосульфатом натрия: Выделившийся NaOH оттитровывают любым методом. Производные фурана В медицинской практике применяют производные 5-нитрофурана, имеющие различные заместители во 2 положении. Наиболее распространенными представителями являются фурацилин, фурадонин, фуразолидон. Общие методы синтеза Исходный продукт – фурфурол, который получают при дегидратации природных пентоз. 1. Нитрование фурфурола азотной кислотой проводят в присутствии уксусного ангидрида с образованием диацетата 5-нитрофурфурола, который затем гидрализуют H2SO4. 2. Дальнейший синтез основан на конденсации альдегидной группы с различными аминами: Фурацилин Furacilinum семикарбозон 5-нитрофурфурола Синтезируют конденсацией 5-нитрофурфурола с семикарбозидом с образованием семикарбозона Фуразолидон Furazolidonum Синтезируют конденсацией 5-нитрофурфурола и 3-аминоосазолидона-2 (оксазол (произв. оксазолидина)): N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-3-аминооксазолидон-2 Фурадонин Furadoninum гидантоин N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоин Все 3 препарата – желтовато-зеленые кристаллы. tпл : фурацилин - 230 – 236оС фуразолидон - 253 – 258оС фурадоним - 258 – 263оС Фурацилин – очень плохо растворим, а остальные – вообще не растворимы в воде, эфире, спирте, хорошо в ДМ+А, ацетоне (кроме фуразолидона). Ввиду наличия у фурацилина амидной группы – подвижный протон (кислотный) – хорошо растворяется в щелочах. Качественная реакция препаратов – общая цветная реакция с водным раствором NaOH. При несильном нагревании фурацилин дает оранжево-красное окрашивание, фурадоним – темно-красное, фуразолидон – бурое. Предполагается, что под действием щелочи образуется краситель за счет раскрытия цикла: Качественно препараты определяют спектрофотометрически в УФ области. Для этого готовят раствор препарата в смеси диметилформамида и воды и фотометрируют при ок. 365 нм (фуразолидон). Количественное определение можно проводить фотоколориметрически, используя цветные реакции препаратов со щелочью. Физиологическая активность У ферментов существуют активные центры. У некоторых ферментов активные центры не являются частью белковой молекулы, а представляют собой отдельную молекулу, очень часто связанную с белковой частью фермента только водородными связями. Такая молекула активного центра носит название кофермента. Сам кофермент не активен, и фермент без него не активен. Белковая часть – анофермент. Существует группа ферментов ацилтрансфераз, которые осуществляют ацилирование, в частном случае ацетилирование органических молекул в организме – биологических субстратов. Коферментом для них является кофермент А, обозначается HS-KoA. Одна из основных функций этих ферментов – участие в энергообмене – в снабжении клетки энергией в процессе окисления глюкозы (трикарбоновых кислот). R – COOH + HS – KoA + АТФ R – CO – S – KoA + АДФ + H2PO4- Ацилирование субстрата проходит обычно без затрата энергии. KoA синтезируется в микробной клетке из пировиноградной кислоты. В состав КоА входит пантотеновая кислота – продукт конденсации пантоевой кислоты и в – аланина. *** - б, г – диокси – в, в – диметилмасляная кислота В микробных клетках КоА синтезируется из пировиноградной кислоты (б-кетокислота) в несколько стадий. Препараты фуранового ряда блокируют синтез пантотеновой кислоты и в – аланина. Пантотеновая кислота не синтезируется, следовательно ингибируется синтез КоА – нарушаются процессы энергетического обмена (обеспечения) клетки – прекращается рост клетки, невозможно деление клетки, а в больших концентрациях – гибель клетки. В организме человека пантотеновая кислота не синтезируется – это витамин, который мы принимаем с пищей. Т. о. фурановые препараты действуют только на микроорганизмы, причем в отличие от сульфаниламидных препаратов и антибиотиков, действуют и на простейшие – лямблии, трихомонады, претии. Угнетают рост и размножение стафилококков, стрептококков, дизентерийной и кишечной палочки, палочки паратифа, газовой гангрены, а также простейших и др. гр+ и гр- бактерий. Применение: Фурацилин применяется в основном наружно, поэтому выпускают в растворах – водных и спиртовых, и в мазях. Назначают для лечения и профилактики гнойных и воспаленных ран, инфицированных ожогов. Любые раневые поверхности рекомендуется обработать раствором фурацилина. При нилитах, синуситах, конъюнктивитах, ячмене – водный раствор. При хроническом отите – закапывать спиртовым раствором. Фуразолидон выпускают в таблетках по 0,05г. Менее активен к гноеродным и газовым инфекциям, зато эффективен к лямблиям и трихомонадам. Положительная особенность – медленное привыкание бактерий к препарату. Применяют при паратифе, энтеритах различного происхождения, лямблиозе, трихомонадном кольните, брюшном тифе и др. Назначают по 0,1-0,15г. 4 раза в сутки. Курс – 5-10 дней. Фурадоним Также эффективен при кишечных инфекциях, но особенно эффективен при инфекционных заболеваниях мочевыводящих путей. Поэтому применяют при лечении пиелита, пиелонефрита, уретрита, циститов. Выпускается в таблетках по 0,05г. Применяется внутрь по 0,1-0,15г. 3-4 раза в день. Курс 5-8 дней. Производные азотсодержащих гетероциклов Противовоспалительные производные пиразола Сюда относятся препараты антипирин, амидопирин, анальгин, бутадион, озадрин. Мы с вами рассмотрим производные 1-фенилпиразолена-5. Он может существовать в трех таутомерных формах: кето-, енольной и иминоформе. пиразол кетоформа (имино) енол иминоформа (скорее енамино) Антипирин, амиденир, анальгин можно рассматривать как производные пиразолина-5, находящегося в енамино-форме. - общая формула этой группы препаратов. Анальгезирующие средства этого типа были созданы в результате исследования и сравнения структур антифебрина – ацетанилида – ацетильного производного анилина и производных пиразолона: антифебрин антипирин фенилгидрозин Несмотря на различие в строении, производные пиразолона как бы “включают” в себя молекулу антифебрина. Фармакологическое действие обуславливают молекулы, содержащие ароматическое ядро и к которому присоединены амино- и гидразогруппы (фенилгидразин), имеющие основной характер. Но применение анилина и фенилгидразина вследствие их высокой токсичности невозможно. Ацетилирование аминогруппы у анилина (антифебрин) или блокирование свободной аминогруппы фенилгидразина за счет конденсации с ацетоуксусным эфиром (антипирин) позволила снизить токсичность с сохранением фармакологического действия. На основе этой концепции вначале был синтезирован антипирин, а затем и его производные амидопирин и анальгин. Синтез. Антипирин, а из него амидопирин и анальгин - 1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5 ** - фенилгидразон ацетоуксусного эфира *** - внутримолекулярная конденсация Конденсация фенилгидразина и ацетоуксусного эфира, затем внутримолекулярная конденсация. Реакцию проводить в нейтральной среде; в кислой среде – преобладает иминоформа, в щелочной – сильное осмоление. Метилирование можно проводить CH3I – распространенный метилирующий агент. электрофильное замещение С лучшим выходом легче (и дешевле) метилирование проводят с помощью метилового эфира бензолсульфокислоты: Амидопирин Amidopyrinum 1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопиразолон-5 Синтезируют из антипирина: 1 стадия – нитрозирование антипирина нитритом Na: ** - 4-нитрозоантипирин Восстановление до 4-аминоантипирина проводят смесью сульфита и бисульфита Na: 2NaHSO3 + NaOH Na2SO3 + NaHSO3 + H2O Восстановление протекает в 2 стадии: Вначале при действии бисульфита натрия на холоду нитрозогруппа превращается в сульфогидроксиламинизид, который при нагревании с сульфитом восстанавливается до сульфааминоантипирина. После гидролиза сульфогруппы серной кислотой получается сернокислая соль аминоантипирина, из которой выделяют свободный аминоантипирин действием Na2CO3. Метилирование аминоантипирина производят смесью формальдегида и муравьиной кислоты через аминоспирт: - образовывается нестойкий эфир с последующим декарбоксилированием (разложение с декарбоксилированием) - образовывается нестойкий эфир с последующим декарбоксилированием (разложение с декарбоксилированием) Анальгин. Analginum 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфат натрия Исходным продуктом для синтеза служит аминоантипирин. ** - бензилиденаминоантипирин *** - ряд промежуточных продуктов - конденсация с бензальдегидом с образованием бензилиденаминоантипирина, который метилируют диметилсульфатом – получают монометиламиноантипирин, который обрабатывают смесью водных растворов формальдегида и бисульфита натрия - и образуется анальгин. Бутадион Butadionum Бутадион – производное пиразолидина - полностью гидрированного пиразола, имеющего 2 карбонильные группы в 3 и 5 положении – дикетон с бутильным заместителем в 4-м положении. 1,2-дифенил-4-булилпиразолидиндиол-3,5 Свойства производных пиразола Это белые кристаллические вещества, tпл : антипирин – 110-113оС, амидопирин – 107-109оС, анальгин – 104-107оС. Антипирин и анальгин – основания, поскольку оба атома азота имеют неподеленную электронную пару. Анальгин ввиду наличия остатка сульфита натрия (Na соль сульфокисло-ты) в водном растворе имеет нейтральную реакцию – обладает свойствами и основания, и кислоты. Наличие в молекулах двойной связи обуславливает восстановительные свойства препаратов – обесцвечивание раствора KMnO4. Производные пиразола обладают способностью образовывать комплексные соединения с ионами тяжелых металлов за счет предоставления своих неподеленных пар O и N на свободные d – орбитали металлов. Качественные реакции Основаны на способности легко окисляться до двойной связи. Так, с раствором FeCl3 амидопирин образует продукты окисления сине-фиолетового окрашивания, анальгин – красного цвета, правда не за счет продуктов окисления, а образования комплексного соединения 3C11H12ON2 . 2FeCl3. Реакции окисления сопровождаются раскрытием цикла по двойной связи: диоксиамидопирин Антипирин легко отличить по рекции нитрообразования – с NaNO2 образуется нитрозоантипирин изумрудно-зеленого цвета. Анальгин при нагревании с минеральными кислотами выделяет SO2 и формальдегид (продукты разложения метилсернистокислого натрия), которые определяются по запаху: Ввиду легкой окисляемости препаратов их следует хранить без доступа воздуха и света. Количественное определение Антипирин Antipirinum Определяют йодометрически – реакция электрофильного замещения H на I по 4-му углеродному атому: - добавляют точное количество I2 в избытке. Оставшийся I2 титруют раствором тиосульфата натрия I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6, если в присутствии крахмала – определяют по исчезновению синего окрашивания. Анальгин Определяют тоже йодометрически, но реакция другая – идет окисление серы от IV до VI с образованием формальдегида: Амидопирин Определяют методом нейтрализации с HCl с образованием гидрохлорида антипирина. Точку эквивалентности определяют потенциометрически или с помощью смеси индикаторов – метилового оранжевого и метилового синего. Кроме того, все производные пиразола можно определять спектрофотометрически в УФ области. Физиологическое действие Как и анилин, производные анилина (фенацетин) угнетающе действуют на гипоталамические центры головного мозга – уменьшает возбудимость нервной системы – предотвращает синтез простагландинов. Кроме того, производные пиразолона понижают проницаемость клеточных мембран и капилляров, и вследствие этого тормозят проявление воспалительной реакции – двойное действие. Действие на организм – противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее. Антипирин – больше жаропонижающее, анальгин – больше болеутоляющее, амидопирин – посередине. Часто их выпускают в комбинации друг с другом и с другими препаратами. Применяют при: простудных заболеваниях, лихорадочных состояниях, артритах, невритах, невралгиях, головных болях различной этнологии, зубной боли и т. д. Бутадион – большая противовоспалительная активность, чем у других производных, но меньшая жаропонижающая активность. Применяют при ревматизме, полиартритах, невралгиях. Шестичленные гетероциклы Производные пиримидина Препараты на основе барбитуровой кислоты Барбитуровая кислота – продукт конденсации мочевины и малоновой кислоты: Препараты на основе барбитуровой кислоты имеют 2 заместителя в положении 5,5, они способны существовать в 3х таутомерных формах и заместитель в 1 положении: В принципе положения 4 и 6 – равнозначны, так что можно говорить о трех формах. Енольная форма барбитуровой кислоты и ее производных обуславливает их кислый характер. Причем барбитуровая кислота в водном растворе диссоциирует на протон и кислотный остаток, тогда как производные в воде не диссоциируют, в присутствии гидроксильных ионов - диссоциируют и способны образовывать соли с металлами. Ка барбитала = 10-8. Препараты, производные барбитуровой кислоты можно разделить на 2 группы барбитураты (имидная форма) и натриевые соли барбитуратов (имидольная форма). барбитураты соли барбитуратов В настоящее время применяются 11 препаратов – производных барбитуровой кислоты. Рассмотрим некоторые из них. Препарат R1 R2 R3 Барбитал - C2H5 - C2H5 Н 5,5-диэтилбарбитуровая кислота Фенобарбитал Phenobarbital - С2Н5 - фенил Н 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота Бензонал Benzonalum - С2Н5 1-бензоил-5-фенилбарбитуровая кислота Гексобарбитал Hexobarbitalum - СН3 циклогексенил - СН3 1-метил-5-(циклогексен-1’-ил)-5-метилбарбитуровая кислота Барбитал - натрий - С2Н5 - С2Н5 Na соли Бармамил Barmamylum - С2Н5 - изоамил H 5-изоамил-5-этилбарбитурат натрия Этаминал-натрий Aethamynalum - С2Н5 2-амил (радикал по 2 атому) Н 5-этил-5-(2’-амил)-барбитурат натрия Гексенал - СН3 - СН3 Тиопентал-натрия Thiopentalum - С2Н5 Н Производное тиобарбитуровой кислоты – во 2 положении вместо О – S. Синтез Состоит из двух этапов: 1) получение диэтилового эфира диалкилмалоновой кислоты 2) конденсация его с мочевиной или тиомочевиной 1) Диэтиловый эфир малоновой кислоты получают из Na соли монохлоруксусной кислоты -KСN: Cl – CH2 – COONa + KCN CN – CH2 – COONa + KCl - натриевая соль цианоуксусной кислоты, нагревают в смеси спирта и H2SO4. H2SO4 омыляет цианоуксусную кислоту и одновременно в присутствии спирта образуется эфир. Атомы водорода метиленовой группы заменяют на алкильные радикалы. а) Действием металлического натрия и соответствующего бромистого алкила C2H5OH + Na C2H5ONa + H2 - вначале действием алкоголята натрия Н метильной группы замещается на Na, затем действием соответствующего бромистого алкила Na замещается на алкильный радикал. Затем операцию повторяют – Н замещают на Na, а натрий при помощи R2 – Br – на радикал R2 – диэтиловый эфир диалкилмалоновой кислоты. б) действием Zn и соответствующего йодистого алкила: при взаимодействии йодистого этила и Znо получается циклоид – этил IZnBrH5 и дальше при взаимодействии с малоновой кислотой и йодистым алкилом получается Чтобы заменить второй атом водорода, процесс повторяют. 2) Конденсация мочевины и диэтилового эфира малоновой кислоты Для получения натриевых солей соответствующие барбитураты растворяют в эквивалентном количестве гидроксида Na (спиртовой раствор), а затем Na соли осаждают эфиром. Свойства И барбитураты, и их соли – кристаллические вещества белого цвета. Кислые формы барбитуратов – мало либо вообще нерастворимы в воде, но легко растворимы в растворах щелочей и в растворе Na2CO3. Хорошо растворимы в некоторых органических растворителях – эфире, хлороформе, этилацетате. Барбитураты – соли, хорошо растворимы в воде, но очень плохо в эфире и др. органических растворителях. Водные растворы натриевых солей барбитуратов имеют щелочную реакцию (рН = 9-11) - за счет гидролиза соли, образованной сильным основанием и слабой кислотой. Кислотные формы стойки при хранении, соли гигроскопичны и легко разлагаются при действии СО2 и влаги воздуха, поэтому выпускаются в запаянных ампулах. Химические свойства Барбитураты, обладая кислыми свойствами, образуют соли со щелочами. Двузамещенные соли щелочных металлов выделить не удалось ввиду того, что они полностью гидролизуются в водных растворах. Практически существуют только однозамещенные (чаще всего натриевые) соли (обычно по 2му положению). Но замещение водорода на металл может проходить и в положениях 4 и 6 (кроме тех, у кого в положении 1 имеется заместитель), в частности с нитратом серебра в присутствии карбоната Na барбитураты дают одно- и двузамещенные соли. При этом вначале получается натриевая соль, затем Na меняется на Ag – серебряная соль. Однозамещенная Ag – соль сразу же растворяется в присутствии карбоната барбитурата натрия с образованием серебряно – натриевой соли, которая при дальнейшем действии раствора AgNO3 образует нерастворимую двузамещенную серебряную соль. С солями тяжелых металлов барбитураты образуют комплексные соединения. Комплексы с Со2+ и Cu2+ (в растворах CaCl2, чтобы избежать образования гидроксидов металлов) имеют различную окраску и используются для качественного определения веществ. Комплексы с Со2+ имеют сине-фиолетовое окрашивание. При этом с ионами Cu2+ могут образовываться как однозамещенные, так и двухзамещеннве комплексы. Реакции комплексообразования проводят в присутствии веществ основного характера (пиридин, Na2CO3). или - для однозамещенных комплексов. - для двузамещенных комплексов. Две ковалентные связи – за счет замещения атомов водорода при гидроксильных группах и две донорно-акцепторные связи за счет обобщения неподеленных электронных пар атомов азота. При этом комплексные соединения с Cu2+ имеют различную окраску у различных барбитуратов, кроме того, могут выпадать осадки различной окраски, что может служить качественной реакцией для индивидуального определения препаратов. Цвет – от синего до желто-зеленого. Все барбитураты при сплавлении со щелочами разлагаются с образованием солей диалкилпроизводных уксусной кислоты, аммиака и NaCO3: - при добавлении разбавленной HCl наблюдается выделение пузырьков СО2 и появляется запах диалкил-уксусной кислоты. Индивидуальность барбитуратов определяется реакциями их радикалов (кроме реакций на Cu2+). Так, барбитураты, имеющие в 5 положении фенильный радикал, легко нитруются (HNO3 + H2SO4) в м-положении с образованием нитропроизводного (для фенобарбитала). Для гексенала, гексабарбитала, имеющих непредельную связь, характерны реакции присоединения брома (Br2) по кратной связи – обесцвечивание бромной воды или окисление – обесцвечивание раствора KMnO4. Количественное определение Барбитураты кислоты количественно определяют методом нейтрализации в неводных растворителях. В качестве неводных растворителей применяют диметилформамид, илипиридин, которые легко протонируются. Титруют раствором NaOH в смеси метанола и бензола с индикатором тимоловым синим или фенолфталеином, или потенциометрически. Протекает следующая реакция: ДМФО, являясь основанием, присоединяет протон: Препараты натриевых солей, которые легко гидролизуются в воде, титруют кислотами при индикаторе метиловом оранжевом или метиловом красном. Для извлечения выделяющейся при титровании кислоты (может быть искажение за счет диссоциации кислоты) титрование ведут в присутствии эфира. Барбитураты кислоты, кроме имеющих в 1ом положении заместитель можно определять аргентометрически, поскольку образуется нерастворимая двузамещенная серебряная соль. Реакцию проводят без индикатора, добавляя AgNO3 до помутнения раствора. Фотометрические методы определения барбитуратов основаны на реакциях образования окрашенных комплексов с ионами тяжелых металлов. Физиологическая активность Основное действие – наркотическое, снотворное, успокаивающее и противосудорожное. Фармакологические эффекты вызваны в основном действием на кору головного мозга, вызывают усиление тормозного процесса головного мозга, в больших дозах ослабляют процессы возбуждения. Кроме того, они усиливают эффекты анальгезирующих и спазмолитических препаратов (действие на стволовую часть головного мозга). При изучении вопроса о связи строения барбитуратов с их действием на организм установлены следующие закономерности: Na соли барбитуратов за счет хорошей растворимости быстрее проявляют наркотический эффект. Увеличение числа углеродных атомов алкильных заместителей в положении 5 до 5-6 приводит к усилению физиологической активности. Дальнейшее увеличение цепи снижает эффект и стимулирует вызывание судорог. Разветвление углеродной цепи заместителя в положении, наличие непредельных радикалов, введение галогена в радикал усиливает фармакологический эффект, одновременно сокращая время действия препарата. Введение в 5 положение одного фенильного радикала придает препарату противосудорожное действие, одновременно усиливая снотворный эффект. Введение одновременно в положение 1 остатка ароматической кислоты увеличивает противосудорожное действие, снижая снотворное. Введение алкильного заместителя в одну из имидных групп (положение 1 или 2) уменьшает длительность действия препарата. Замещение атомов водорода у обоих атомов азота одновременно приводит к способности вызывать сильные судороги. Производные тиобарбитуровой кислоты оказывают более сильное, но кратковременное действие. В связи с этим препараты на основе барбитуровой кислоты применяют как успокаивающие и снотворные средства, а бензонал как противосудорожное и противоэпилептическое. Все препараты можно разделить на 3 группы: Длительного действия (барбитал, фенобарбитал); Препараты со средней продолжительностью (чаще всего назначаются как снотворные и успокаивающие) – этаминал натрий, барбамил; Препараты кратковременного действия – гексенал, тиопентал-натрий – применяют в основном внутривенно для вводного наркоза. В качестве успокаивающих веществ применяют препараты первой и второй групп в дозах 1/3 - 1/4 от доз снотворного действия. Передозировка приводит к ослаблению процессов возбуждения и нежелательных нарушений – галлюцинации, амнезия, нарушение психической деятельности и др. Действие препаратов усиливается под влиянием алкоголя – нельзя применять при хроническом алкоголизме.

Источник: http://ffre.ru/polujgjgemeratymer.htmlмГетероциклические соединения Классификация, методы синтеза, свойства Гетероциклическими называются соединения, циклы которых включают кроме атомов углерода один, или несколько атомов других элементов, чаще всего азота, серы, кислорода, которые называются гетероатомами. Эти соединения очень широко распространены в природе и многие являются лекарственными препаратами или в качестве исходных продуктов для синтеза лекарственных препаратов . Классификация По числу атомов в цикле: 3х, 4х, 5ти, 6ти и 7ми – членные гетероциклы. Наиболее часто встречающиеся и наиболее интересующие нас 5ти и 6ти – членные гетероциклические соединения и этиленимин - 3х – членный. Пятичленные, шестичленные классифицируются по числу и характеру гетеро-атома. Трехчленные - этиленимин (азиридин): 5ти – членные с одним гетероатомом: фуран тиофен пиррол Родоначальниками ряда являются ароматические соединения. Гидрированные соединения либо имеют собственные названия, либо обозначаются как дигидро- или тетрагидро- с указанием номера гидрированных атомов: дигидрофуран, тетрагидропиррол или пирромидин. 5ти – членные с несколькими гетероатомами: Обычно имеют собственные названия, либо добавляя приставку (окса-, аза-, тиа-) к более простому гетероциклу. Наиболее интересны для нас: пиразол имидазол 1,3-тиазол 1,3,4-тиадиазол 1,3-оксазол (или 3-азатиофен) Если имеются заместители, то за основу берется название гетероцикла, например, 2-метил-1,3-тиазол. Гетероциклы могут образовывать конденсированные системы. Из пятичленных конденсированных гетероциклов для нас интересен индол (2,3-бензпиррол): 6ти – членные гетероциклы с одним или несколькими гетероатомами: пиридин пиперидин б – пиран г – пиран Из конденсированных, содержащих 1 гетероатом: хинолин изохинолин (можно называть как производные бензола: пирозин - 1,4-диазабензол). пиримидин пиридазин пиразин пиперазин тиазин (оксазин) 7ми – членные: азепин 1,4-диазепин Ароматические гетероциклы.Особенности ароматичности Ароматическая структура должна содержать 4n +2 обобщенных электронов, которые не участвуют в образовании у – связей. Пример – бензол: 6 углеродных атомов, находящихся в состоянии SP2 гибридизации (их валентные электроны находятся в состоянии SP2). Остаются 6 неспаренных электронов, облака которых располагаются перпендикулярно плоскости кольца и образуют не отдельные двойные связи, а единую сопряженную систему. Ароматическая система очень устойчива к действию окислителей (бензол не окисляется KMnO4, K2Cr2O7 и др.). Практически невозможны реакции присоединения по насыщенным связям (за исключением радикального присоединения). Ароматичность пятичленных гетероциклов с двумя р – связями объясняется тем, что одна свободная пара электронов O, S или N участвует в ароматической делокализации электронов и образовании ароматического скелета, т. е. 4 Р электрона углеродных атомов и 2 электрона гетероатома. Для шестичленных гетероциклов 1 или несколько гетероатомов отдают по 1 Р – электрону в ароматический скелет, как, например, в пиридине. Понятно, почему пиридин является основанием (или имидазол), а пиррол не является (сравнение гетероциклов). При этом, гетероциклы оттягивают на себя электронную плотность. В пятичленных гетероциклах: повышенная активность к электрофильному замещению (повышенная нуклеофильность углеродных атомов); пониженная нуклеофильность гетероатомов. Особая подвижность протона при атоме N (кислотные свойства протона). Возросшая способность к нуклеофильному замещению в молекуле пиридина: группа = N - заместитель второго рода, и как - NO2 в бензоле ориентирует электрофильное замещение в м-положение, но очень сильно ориентируют нуклеофильное замещение в о- и п- положение (т. е. в б- и г- положение), т. е. по сравнению с бензолом возрастают возможности как электрофильного, так и нуклеофильного замещения. Сумма: Образование ароматического скелета, вовлекающего неподеленную пару электронов гетероатома, имеет следствием сумма ароматических свойств гетероцикла; потеря нуклеофильных свойств гетероатомом. Так, N, S, O в пятичленных гетероатомах (тиофен, фуран, пиррол) не способны к комплексообразованию). Но: так обезличиваются только те гетероатомы, электронные пары которых входят в ароматический секстет; и это не относится ко второму гетероатому пятичленных гетероциклов (напр., имидазол), ни даже к первому гетероатому у шестичленных гетероциклов (пиридин). Частично или полностью гидрированные гетероциклы – дитетрагидропиридин, дигидрофуран и т. д. по своим функциональным проявлениям похожи на соответствующие алифатические соединения. Оставшиеся двойные связи имеют обычную активность (легко окисляются KMnO4, реакции присоединения), гетероатом проявляет наличие свободной пары электронов и нуклеофилен. Наличие гетероатомов, особенно нескольких, в гетероцикле обуславливают большую способность к раскрытию цикла, рециклизации, и особенно к различного рода таутомерным превращениям. Кроме того, некоторые гетероциклы характеризуются наличием одновременно двух типов таутомерии – кето-енольной и имино-имидольной. Общие методы синтеза и химические свойства гетероциклов Пятичленные гетероциклы Фуран, тиофен, пиррол, пиразол, имидазол. Общий метод 1) Исходные – дегидратация 1,4-дикарбонильных соединений соответственно в присутствии водоотнимающих средств: P2O5, P2S5, NH3. 2) Взаимопревращения: При t = 400оС в токе газов. соотв.: H2S, NH3, H2O. 3) синтез фурана – дегидратация пентоз (природных): фурфурол 4) Из слизевой кислоты – продуктов окисления сахаров: ** пиролиз аммониевой соли *** сухая перегонка Тиофен так нельзя получить. Пиразол 1. Синтез Кнорра – самый старый и самый распространенный. Это конденсация 1,3-дикарбонильных соединений с гидразинами: - характерная таутомерия – не только миграция двойной связи (как и должно быть в ароматическом соединении), но и протон свободно перемещается от одного N к другому. 2. Действие гидразинов на б, в – ацетиленовые карбонильные соединения: Имидазолы Из 1,2-дикарбонильных соединений, аммиака и альдегидов. Химические свойства Фуран – Промежуточные свойства между ароматическими соединениями и обычным диолом – за счет очень сильного оттягивания на себя р – электронов. Очень легко окисляется (даже без KMnO4) на воздухе до малеинового ангидрида: Довольно легко вступает в реакции присоединения по двойным связям. Несмотря на это, способен к реакции электрофильного замещения: сульфирование, нитрование, ацилирование по Фриделю – Крафтсу (с ангидридами или хлорангидридами): Тиофен янтарная кислота - другой крайний случай. Чистый ароматик, как бензол. р – электроны не способны к реакциям присоединения. Не окисляется ни по атомам углерода, ни по сере в сульфониевые соединения (ни KMnO4, ни Н2О2) – может быть за счет свободных d – орбиталей серы. Тиофен вступает в реакции электрофильного замещения легче, чем бензол, например, сульфируется H2SO4 – на холоду (преимущественно в б – положении). Пиррол Можно восстановить водородом в момент выделения (рН 7), т. е. ведет себя как диен. Но это, пожалуй, и все реакции, где он ведет себя как диен. Атом N пиррола полностью лишен основных свойств и его иминогруппа обладает очень слабыми кислотными свойствами (как фенол) – можно получить металлические производные. Реакциям электрофильного замещения подвержены б – углеродные атомы. Шестичленные гетероциклы Пиридин и его метильные производные – б, в и г – пиколины получают в основном из каменноугольной смолы. Можно синтезировать конденсацией б, в – ненасыщенных альдегидов с аммиаком: в – пикалин Свойства Пиримидин гораздо хуже вступает в реакции электрофильного замещения, чем бензол и даже нитробензол (можно пронитровать, бромировать и сульфурировать, но с очень плохим выходом), но в в – положение: - действует как заместитель второго рода – ориентирует в м-положение, причем уменьшает способность электрофильного замещения, особенно нитрования и сульфирования, поскольку в кислой среде (пиримидин – основание) – превращается в соль, на N+ - положительный заряд, и поэтому N+ является еще более электроакцепторным и, следовательно, пассивирующим ядро к электрофильным атомам. С другой стороны, атом N, как заместитель второго рода, направляет реакцию нуклеофильного замещения в б и г – положения: Противоопухолевые производные этиленимина Общая формула Фармакологическая активность обусловлена цитостатическим действием (угнетает деление клеток). Цитостатический эффект объясняется алкилирующим действием высокореакцион-ного этиленимина на нуклеопротеиды (взаимодействует с нуклеопротеидами) – ингибируется деление клеток. Большинство клеток организма делятся очень редко, - их деление строго контролируется. Деление опухолевых клеток безконтрольно, они делятся очень быстро, поэтому опухолевая ткань очень быстро растет. Следовательно, производные этиленимина будут ингибировать опухолевый рост, не влияя на медленно делящиеся клетки. Побочное действие: эти препараты тормозят рост всех тканей, клетки которых быстро делятся – эпителиальные клетки желудка и кишечника, кровотворные клетки костного мозга и т. д. Кроме того, некоторые препараты могут взаимодействовать и с протеидами – ферментами, дезактивируя их, тем самым вызывая нарушения в организме. Синтез Наибольшее число применяемых препаратов – производные фосфорной или тиофосфорной кислоты с общей формулой: Этиленимин синтезируют циклизацией хлорэтиламина - в-галогенамина - нагревают до 50оС в присутствии КОН. В медицинской практике применят много препаратов, мы рассмотрим три из них, наиболее часто применяемые: тиофосфамид, тиодиним, имифос. 1. Тиофосфамид Получают взаимодействием тиофосфорхлорида с этиленимином в присутствии триэтиламина – происходит замещение 3 атомов хлора на этилениминную группу: тиофосфамид (триэтиленимид тиофосфорной кислоты) Тиодиним тетраэтиленими 1,4-пиперазиндитиофосфорной кислоты Исходные вещества – пиперазин и тиофосфохлорид: тетрагидропиразин 1,4-бис-(дихлортиофосфонил)-пиперазин тиодиним Имифос диэтиленимид 2-метил- тиазолидино-3-фосфорной кислоты В результате реакции присоединения между ацетальдегидом и этиленимином образуется 1-этилениминоэтанол: имифос - реакция электрофильного замещения - дихлорид-2-метилпиразолидино-3-фосфорной кислоты. Качественные реакции: Наличие иминной группы – основано на выделении аммиака при нагревании препаратов с NaOH в водном растворе. Фосфор обнаруживают: разрушают препараты кипячением в растворе HNO3. Затем обнаруживают в кислой среде фосфат-ионы реакцией с молибдатом аммония – образуется желтый осадок: H3PO4 + 12(NH4)2MoO4 + 21HNO3 (NH4)3PO4 . 12MoO4 + 21(NH4)NO3 + 12H2O 3. Наличие серы определяют по запаху H2S, выделяющегося при нагревании в пробирке смеси препарата с разбавленной H2SO4. Фильтровальная бумага, смоченная ацетатом свинца и поднесенная к пробирке, приобретает бурое окрашивание за счет образования сульфида свинца. Количественно определяют по реакции с тиосульфатом натрия: Выделившийся NaOH оттитровывают любым методом. Производные фурана В медицинской практике применяют производные 5-нитрофурана, имеющие различные заместители во 2 положении. Наиболее распространенными представителями являются фурацилин, фурадонин, фуразолидон. Общие методы синтеза Исходный продукт – фурфурол, который получают при дегидратации природных пентоз. 1. Нитрование фурфурола азотной кислотой проводят в присутствии уксусного ангидрида с образованием диацетата 5-нитрофурфурола, который затем гидрализуют H2SO4. 2. Дальнейший синтез основан на конденсации альдегидной группы с различными аминами: Фурацилин Furacilinum семикарбозон 5-нитрофурфурола Синтезируют конденсацией 5-нитрофурфурола с семикарбозидом с образованием семикарбозона Фуразолидон Furazolidonum Синтезируют конденсацией 5-нитрофурфурола и 3-аминоосазолидона-2 (оксазол (произв. оксазолидина)): N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-3-аминооксазолидон-2 Фурадонин Furadoninum гидантоин N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоин Все 3 препарата – желтовато-зеленые кристаллы. tпл : фурацилин - 230 – 236оС фуразолидон - 253 – 258оС фурадоним - 258 – 263оС Фурацилин – очень плохо растворим, а остальные – вообще не растворимы в воде, эфире, спирте, хорошо в ДМ+А, ацетоне (кроме фуразолидона). Ввиду наличия у фурацилина амидной группы – подвижный протон (кислотный) – хорошо растворяется в щелочах. Качественная реакция препаратов – общая цветная реакция с водным раствором NaOH. При несильном нагревании фурацилин дает оранжево-красное окрашивание, фурадоним – темно-красное, фуразолидон – бурое. Предполагается, что под действием щелочи образуется краситель за счет раскрытия цикла: Качественно препараты определяют спектрофотометрически в УФ области. Для этого готовят раствор препарата в смеси диметилформамида и воды и фотометрируют при ок. 365 нм (фуразолидон). Количественное определение можно проводить фотоколориметрически, используя цветные реакции препаратов со щелочью. Физиологическая активность У ферментов существуют активные центры. У некоторых ферментов активные центры не являются частью белковой молекулы, а представляют собой отдельную молекулу, очень часто связанную с белковой частью фермента только водородными связями. Такая молекула активного центра носит название кофермента. Сам кофермент не активен, и фермент без него не активен. Белковая часть – анофермент. Существует группа ферментов ацилтрансфераз, которые осуществляют ацилирование, в частном случае ацетилирование органических молекул в организме – биологических субстратов. Коферментом для них является кофермент А, обозначается HS-KoA. Одна из основных функций этих ферментов – участие в энергообмене – в снабжении клетки энергией в процессе окисления глюкозы (трикарбоновых кислот). R – COOH + HS – KoA + АТФ R – CO – S – KoA + АДФ + H2PO4- Ацилирование субстрата проходит обычно без затрата энергии. KoA синтезируется в микробной клетке из пировиноградной кислоты. В состав КоА входит пантотеновая кислота – продукт конденсации пантоевой кислоты и в – аланина. *** - б, г – диокси – в, в – диметилмасляная кислота В микробных клетках КоА синтезируется из пировиноградной кислоты (б-кетокислота) в несколько стадий. Препараты фуранового ряда блокируют синтез пантотеновой кислоты и в – аланина. Пантотеновая кислота не синтезируется, следовательно ингибируется синтез КоА – нарушаются процессы энергетического обмена (обеспечения) клетки – прекращается рост клетки, невозможно деление клетки, а в больших концентрациях – гибель клетки. В организме человека пантотеновая кислота не синтезируется – это витамин, который мы принимаем с пищей. Т. о. фурановые препараты действуют только на микроорганизмы, причем в отличие от сульфаниламидных препаратов и антибиотиков, действуют и на простейшие – лямблии, трихомонады, претии. Угнетают рост и размножение стафилококков, стрептококков, дизентерийной и кишечной палочки, палочки паратифа, газовой гангрены, а также простейших и др. гр+ и гр- бактерий. Применение: Фурацилин применяется в основном наружно, поэтому выпускают в растворах – водных и спиртовых, и в мазях. Назначают для лечения и профилактики гнойных и воспаленных ран, инфицированных ожогов. Любые раневые поверхности рекомендуется обработать раствором фурацилина. При нилитах, синуситах, конъюнктивитах, ячмене – водный раствор. При хроническом отите – закапывать спиртовым раствором. Фуразолидон выпускают в таблетках по 0,05г. Менее активен к гноеродным и газовым инфекциям, зато эффективен к лямблиям и трихомонадам. Положительная особенность – медленное привыкание бактерий к препарату. Применяют при паратифе, энтеритах различного происхождения, лямблиозе, трихомонадном кольните, брюшном тифе и др. Назначают по 0,1-0,15г. 4 раза в сутки. Курс – 5-10 дней. Фурадоним Также эффективен при кишечных инфекциях, но особенно эффективен при инфекционных заболеваниях мочевыводящих путей. Поэтому применяют при лечении пиелита, пиелонефрита, уретрита, циститов. Выпускается в таблетках по 0,05г. Применяется внутрь по 0,1-0,15г. 3-4 раза в день. Курс 5-8 дней. Производные азотсодержащих гетероциклов Противовоспалительные производные пиразола Сюда относятся препараты антипирин, амидопирин, анальгин, бутадион, озадрин. Мы с вами рассмотрим производные 1-фенилпиразолена-5. Он может существовать в трех таутомерных формах: кето-, енольной и иминоформе. пиразол кетоформа (имино) енол иминоформа (скорее енамино) Антипирин, амиденир, анальгин можно рассматривать как производные пиразолина-5, находящегося в енамино-форме. - общая формула этой группы препаратов. Анальгезирующие средства этого типа были созданы в результате исследования и сравнения структур антифебрина – ацетанилида – ацетильного производного анилина и производных пиразолона: антифебрин антипирин фенилгидрозин Несмотря на различие в строении, производные пиразолона как бы “включают” в себя молекулу антифебрина. Фармакологическое действие обуславливают молекулы, содержащие ароматическое ядро и к которому присоединены амино- и гидразогруппы (фенилгидразин), имеющие основной характер. Но применение анилина и фенилгидразина вследствие их высокой токсичности невозможно. Ацетилирование аминогруппы у анилина (антифебрин) или блокирование свободной аминогруппы фенилгидразина за счет конденсации с ацетоуксусным эфиром (антипирин) позволила снизить токсичность с сохранением фармакологического действия. На основе этой концепции вначале был синтезирован антипирин, а затем и его производные амидопирин и анальгин. Синтез. Антипирин, а из него амидопирин и анальгин - 1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5 ** - фенилгидразон ацетоуксусного эфира *** - внутримолекулярная конденсация Конденсация фенилгидразина и ацетоуксусного эфира, затем внутримолекулярная конденсация. Реакцию проводить в нейтральной среде; в кислой среде – преобладает иминоформа, в щелочной – сильное осмоление. Метилирование можно проводить CH3I – распространенный метилирующий агент. электрофильное замещение С лучшим выходом легче (и дешевле) метилирование проводят с помощью метилового эфира бензолсульфокислоты: Амидопирин Amidopyrinum 1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопиразолон-5 Синтезируют из антипирина: 1 стадия – нитрозирование антипирина нитритом Na: ** - 4-нитрозоантипирин Восстановление до 4-аминоантипирина проводят смесью сульфита и бисульфита Na: 2NaHSO3 + NaOH Na2SO3 + NaHSO3 + H2O Восстановление протекает в 2 стадии: Вначале при действии бисульфита натрия на холоду нитрозогруппа превращается в сульфогидроксиламинизид, который при нагревании с сульфитом восстанавливается до сульфааминоантипирина. После гидролиза сульфогруппы серной кислотой получается сернокислая соль аминоантипирина, из которой выделяют свободный аминоантипирин действием Na2CO3. Метилирование аминоантипирина производят смесью формальдегида и муравьиной кислоты через аминоспирт: - образовывается нестойкий эфир с последующим декарбоксилированием (разложение с декарбоксилированием) - образовывается нестойкий эфир с последующим декарбоксилированием (разложение с декарбоксилированием) Анальгин. Analginum 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфат натрия Исходным продуктом для синтеза служит аминоантипирин. ** - бензилиденаминоантипирин *** - ряд промежуточных продуктов - конденсация с бензальдегидом с образованием бензилиденаминоантипирина, который метилируют диметилсульфатом – получают монометиламиноантипирин, который обрабатывают смесью водных растворов формальдегида и бисульфита натрия - и образуется анальгин. Бутадион Butadionum Бутадион – производное пиразолидина - полностью гидрированного пиразола, имеющего 2 карбонильные группы в 3 и 5 положении – дикетон с бутильным заместителем в 4-м положении. 1,2-дифенил-4-булилпиразолидиндиол-3,5 Свойства производных пиразола Это белые кристаллические вещества, tпл : антипирин – 110-113оС, амидопирин – 107-109оС, анальгин – 104-107оС. Антипирин и анальгин – основания, поскольку оба атома азота имеют неподеленную электронную пару. Анальгин ввиду наличия остатка сульфита натрия (Na соль сульфокисло-ты) в водном растворе имеет нейтральную реакцию – обладает свойствами и основания, и кислоты. Наличие в молекулах двойной связи обуславливает восстановительные свойства препаратов – обесцвечивание раствора KMnO4. Производные пиразола обладают способностью образовывать комплексные соединения с ионами тяжелых металлов за счет предоставления своих неподеленных пар O и N на свободные d – орбитали металлов. Качественные реакции Основаны на способности легко окисляться до двойной связи. Так, с раствором FeCl3 амидопирин образует продукты окисления сине-фиолетового окрашивания, анальгин – красного цвета, правда не за счет продуктов окисления, а образования комплексного соединения 3C11H12ON2 . 2FeCl3. Реакции окисления сопровождаются раскрытием цикла по двойной связи: диоксиамидопирин Антипирин легко отличить по рекции нитрообразования – с NaNO2 образуется нитрозоантипирин изумрудно-зеленого цвета. Анальгин при нагревании с минеральными кислотами выделяет SO2 и формальдегид (продукты разложения метилсернистокислого натрия), которые определяются по запаху: Ввиду легкой окисляемости препаратов их следует хранить без доступа воздуха и света. Количественное определение Антипирин Antipirinum Определяют йодометрически – реакция электрофильного замещения H на I по 4-му углеродному атому: - добавляют точное количество I2 в избытке. Оставшийся I2 титруют раствором тиосульфата натрия I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6, если в присутствии крахмала – определяют по исчезновению синего окрашивания. Анальгин Определяют тоже йодометрически, но реакция другая – идет окисление серы от IV до VI с образованием формальдегида: Амидопирин Определяют методом нейтрализации с HCl с образованием гидрохлорида антипирина. Точку эквивалентности определяют потенциометрически или с помощью смеси индикаторов – метилового оранжевого и метилового синего. Кроме того, все производные пиразола можно определять спектрофотометрически в УФ области. Физиологическое действие Как и анилин, производные анилина (фенацетин) угнетающе действуют на гипоталамические центры головного мозга – уменьшает возбудимость нервной системы – предотвращает синтез простагландинов. Кроме того, производные пиразолона понижают проницаемость клеточных мембран и капилляров, и вследствие этого тормозят проявление воспалительной реакции – двойное действие. Действие на организм – противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее. Антипирин – больше жаропонижающее, анальгин – больше болеутоляющее, амидопирин – посередине. Часто их выпускают в комбинации друг с другом и с другими препаратами. Применяют при: простудных заболеваниях, лихорадочных состояниях, артритах, невритах, невралгиях, головных болях различной этнологии, зубной боли и т. д. Бутадион – большая противовоспалительная активность, чем у других производных, но меньшая жаропонижающая активность. Применяют при ревматизме, полиартритах, невралгиях. Шестичленные гетероциклы Производные пиримидина Препараты на основе барбитуровой кислоты Барбитуровая кислота – продукт конденсации мочевины и малоновой кислоты: Препараты на основе барбитуровой кислоты имеют 2 заместителя в положении 5,5, они способны существовать в 3х таутомерных формах и заместитель в 1 положении: В принципе положения 4 и 6 – равнозначны, так что можно говорить о трех формах. Енольная форма барбитуровой кислоты и ее производных обуславливает их кислый характер. Причем барбитуровая кислота в водном растворе диссоциирует на протон и кислотный остаток, тогда как производные в воде не диссоциируют, в присутствии гидроксильных ионов - диссоциируют и способны образовывать соли с металлами. Ка барбитала = 10-8. Препараты, производные барбитуровой кислоты можно разделить на 2 группы барбитураты (имидная форма) и натриевые соли барбитуратов (имидольная форма). барбитураты соли барбитуратов В настоящее время применяются 11 препаратов – производных барбитуровой кислоты. Рассмотрим некоторые из них. Препарат R1 R2 R3 Барбитал - C2H5 - C2H5 Н 5,5-диэтилбарбитуровая кислота Фенобарбитал Phenobarbital - С2Н5 - фенил Н 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота Бензонал Benzonalum - С2Н5 1-бензоил-5-фенилбарбитуровая кислота Гексобарбитал Hexobarbitalum - СН3 циклогексенил - СН3 1-метил-5-(циклогексен-1’-ил)-5-метилбарбитуровая кислота Барбитал - натрий - С2Н5 - С2Н5 Na соли Бармамил Barmamylum - С2Н5 - изоамил H 5-изоамил-5-этилбарбитурат натрия Этаминал-натрий Aethamynalum - С2Н5 2-амил (радикал по 2 атому) Н 5-этил-5-(2’-амил)-барбитурат натрия Гексенал - СН3 - СН3 Тиопентал-натрия Thiopentalum - С2Н5 Н Производное тиобарбитуровой кислоты – во 2 положении вместо О – S. Синтез Состоит из двух этапов: 1) получение диэтилового эфира диалкилмалоновой кислоты 2) конденсация его с мочевиной или тиомочевиной 1) Диэтиловый эфир малоновой кислоты получают из Na соли монохлоруксусной кислоты -KСN: Cl – CH2 – COONa + KCN CN – CH2 – COONa + KCl - натриевая соль цианоуксусной кислоты, нагревают в смеси спирта и H2SO4. H2SO4 омыляет цианоуксусную кислоту и одновременно в присутствии спирта образуется эфир. Атомы водорода метиленовой группы заменяют на алкильные радикалы. а) Действием металлического натрия и соответствующего бромистого алкила C2H5OH + Na C2H5ONa + H2 - вначале действием алкоголята натрия Н метильной группы замещается на Na, затем действием соответствующего бромистого алкила Na замещается на алкильный радикал. Затем операцию повторяют – Н замещают на Na, а натрий при помощи R2 – Br – на радикал R2 – диэтиловый эфир диалкилмалоновой кислоты. б) действием Zn и соответствующего йодистого алкила: при взаимодействии йодистого этила и Znо получается циклоид – этил IZnBrH5 и дальше при взаимодействии с малоновой кислотой и йодистым алкилом получается Чтобы заменить второй атом водорода, процесс повторяют. 2) Конденсация мочевины и диэтилового эфира малоновой кислоты Для получения натриевых солей соответствующие барбитураты растворяют в эквивалентном количестве гидроксида Na (спиртовой раствор), а затем Na соли осаждают эфиром. Свойства И барбитураты, и их соли – кристаллические вещества белого цвета. Кислые формы барбитуратов – мало либо вообще нерастворимы в воде, но легко растворимы в растворах щелочей и в растворе Na2CO3. Хорошо растворимы в некоторых органических растворителях – эфире, хлороформе, этилацетате. Барбитураты – соли, хорошо растворимы в воде, но очень плохо в эфире и др. органических растворителях. Водные растворы натриевых солей барбитуратов имеют щелочную реакцию (рН = 9-11) - за счет гидролиза соли, образованной сильным основанием и слабой кислотой. Кислотные формы стойки при хранении, соли гигроскопичны и легко разлагаются при действии СО2 и влаги воздуха, поэтому выпускаются в запаянных ампулах. Химические свойства Барбитураты, обладая кислыми свойствами, образуют соли со щелочами. Двузамещенные соли щелочных металлов выделить не удалось ввиду того, что они полностью гидролизуются в водных растворах. Практически существуют только однозамещенные (чаще всего натриевые) соли (обычно по 2му положению). Но замещение водорода на металл может проходить и в положениях 4 и 6 (кроме тех, у кого в положении 1 имеется заместитель), в частности с нитратом серебра в присутствии карбоната Na барбитураты дают одно- и двузамещенные соли. При этом вначале получается натриевая соль, затем Na меняется на Ag – серебряная соль. Однозамещенная Ag – соль сразу же растворяется в присутствии карбоната барбитурата натрия с образованием серебряно – натриевой соли, которая при дальнейшем действии раствора AgNO3 образует нерастворимую двузамещенную серебряную соль. С солями тяжелых металлов барбитураты образуют комплексные соединения. Комплексы с Со2+ и Cu2+ (в растворах CaCl2, чтобы избежать образования гидроксидов металлов) имеют различную окраску и используются для качественного определения веществ. Комплексы с Со2+ имеют сине-фиолетовое окрашивание. При этом с ионами Cu2+ могут образовываться как однозамещенные, так и двухзамещеннве комплексы. Реакции комплексообразования проводят в присутствии веществ основного характера (пиридин, Na2CO3). или - для однозамещенных комплексов. - для двузамещенных комплексов. Две ковалентные связи – за счет замещения атомов водорода при гидроксильных группах и две донорно-акцепторные связи за счет обобщения неподеленных электронных пар атомов азота. При этом комплексные соединения с Cu2+ имеют различную окраску у различных барбитуратов, кроме того, могут выпадать осадки различной окраски, что может служить качественной реакцией для индивидуального определения препаратов. Цвет – от синего до желто-зеленого. Все барбитураты при сплавлении со щелочами разлагаются с образованием солей диалкилпроизводных уксусной кислоты, аммиака и NaCO3: - при добавлении разбавленной HCl наблюдается выделение пузырьков СО2 и появляется запах диалкил-уксусной кислоты. Индивидуальность барбитуратов определяется реакциями их радикалов (кроме реакций на Cu2+). Так, барбитураты, имеющие в 5 положении фенильный радикал, легко нитруются (HNO3 + H2SO4) в м-положении с образованием нитропроизводного (для фенобарбитала). Для гексенала, гексабарбитала, имеющих непредельную связь, характерны реакции присоединения брома (Br2) по кратной связи – обесцвечивание бромной воды или окисление – обесцвечивание раствора KMnO4. Количественное определение Барбитураты кислоты количественно определяют методом нейтрализации в неводных растворителях. В качестве неводных растворителей применяют диметилформамид, илипиридин, которые легко протонируются. Титруют раствором NaOH в смеси метанола и бензола с индикатором тимоловым синим или фенолфталеином, или потенциометрически. Протекает следующая реакция: ДМФО, являясь основанием, присоединяет протон: Препараты натриевых солей, которые легко гидролизуются в воде, титруют кислотами при индикаторе метиловом оранжевом или метиловом красном. Для извлечения выделяющейся при титровании кислоты (может быть искажение за счет диссоциации кислоты) титрование ведут в присутствии эфира. Барбитураты кислоты, кроме имеющих в 1ом положении заместитель можно определять аргентометрически, поскольку образуется нерастворимая двузамещенная серебряная соль. Реакцию проводят без индикатора, добавляя AgNO3 до помутнения раствора. Фотометрические методы определения барбитуратов основаны на реакциях образования окрашенных комплексов с ионами тяжелых металлов. Физиологическая активность Основное действие – наркотическое, снотворное, успокаивающее и противосудорожное. Фармакологические эффекты вызваны в основном действием на кору головного мозга, вызывают усиление тормозного процесса головного мозга, в больших дозах ослабляют процессы возбуждения. Кроме того, они усиливают эффекты анальгезирующих и спазмолитических препаратов (действие на стволовую часть головного мозга). При изучении вопроса о связи строения барбитуратов с их действием на организм установлены следующие закономерности: Na соли барбитуратов за счет хорошей растворимости быстрее проявляют наркотический эффект. Увеличение числа углеродных атомов алкильных заместителей в положении 5 до 5-6 приводит к усилению физиологической активности. Дальнейшее увеличение цепи снижает эффект и стимулирует вызывание судорог. Разветвление углеродной цепи заместителя в положении, наличие непредельных радикалов, введение галогена в радикал усиливает фармакологический эффект, одновременно сокращая время действия препарата. Введение в 5 положение одного фенильного радикала придает препарату противосудорожное действие, одновременно усиливая снотворный эффект. Введение одновременно в положение 1 остатка ароматической кислоты увеличивает противосудорожное действие, снижая снотворное. Введение алкильного заместителя в одну из имидных групп (положение 1 или 2) уменьшает длительность действия препарата. Замещение атомов водорода у обоих атомов азота одновременно приводит к способности вызывать сильные судороги. Производные тиобарбитуровой кислоты оказывают более сильное, но кратковременное действие. В связи с этим препараты на основе барбитуровой кислоты применяют как успокаивающие и снотворные средства, а бензонал как противосудорожное и противоэпилептическое. Все препараты можно разделить на 3 группы: Длительного действия (барбитал, фенобарбитал); Препараты со средней продолжительностью (чаще всего назначаются как снотворные и успокаивающие) – этаминал натрий, барбамил; Препараты кратковременного действия – гексенал, тиопентал-натрий – применяют в основном внутривенно для вводного наркоза. В качестве успокаивающих веществ применяют препараты первой и второй групп в дозах 1/3 - 1/4 от доз снотворного действия. Передозировка приводит к ослаблению процессов возбуждения и нежелательных нарушений – галлюцинации, амнезия, нарушение психической деятельности и др. Действие препаратов усиливается под влиянием алкоголя – нельзя применять при хроническом алкоголизме.