ароматических кислот

относятся производные ароматических уг­леводородов, у которых в бензольном кольце имеется одна или несколько кар­боксильных групп. В основе ЛС этой группы лежат производные кислот бен­зойной и салициловой (фенокислота):

Кислота салициловая образует сложные эфиры с карболовыми кислотами по фенольному гидроксилу, со спиртами и фенолами — счет взаимодействия с карбоксильной группе:

Ароматические кислоты и их производные

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Мо­лекулярная масса. Приме­нение в разных странах	Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения	Физико-химические свойства
1. Бензойная кислота — Benzoic Acid — Acidum benzoicum (У с7нбо2 122,12 РЛС, ГФ, ЕФ, БФ, USP, МФ, IP	Антисептик. Дезинфицирую­щее средство. Наружное противомикробное и фунгицидное средство. При приеме внутрь усиливает сек­рецию слизистых оболочек ды­хательных путей (как отхарки­вающее средство применяют в виде соли). Порошок; в составе мази. Хранение: в хорошо укупорен­ной таре	Бесцветные игольчатые кристаллы или белый мелкокристаллический порошок. Мало растворим в воде (1:400), растворим в ки­пящей воде (1:25), в спирте (1:25), жирных маслах; Тт= 122-125,5 °С (ЕФ)
2. Натрия бензоат — So­dium Benzoate — Natrii benzoas OroNa C7H502Na 144,10 РЛС, ГФ, ЕФ, БП, USP, МФ, IP	Секретолитик и стимулятор моторной функции дыхатель­ных путей. Обладает бактери­цидным и бактериостатиче-ским действием. Применяется внутрь как отхар­кивающее средство при брон­хитах и других заболеваниях верхних дыхательных путей. Порошок, растворы, в составе микстур. Хранение: в хорошо укупорен­ной таре	Белый кристаллический порошок или хлопья, слегка гигроскопичен, легко растворим в воде (1:2), трудно — в спирте (1:45)
3. Салициловая кисло­та — Salicilue Acid — Acidum salicylicum 2-гидроксибензойная кислота соон сУ" С7Нб03 138,12 РЛС, ГФ, ЕФ, БФ, USP, МФ	Антисептик. Дезинфицирую­щее средство. Присыпки (2 — 5 %), в составе мазей (1 — 10 %), паст, спирто­вых растворов (1 % и 2 %). Хранение: в хорошо укупорен­ной таре в защищенном от све­та месте	Белые мелкие игольча­тые кристаллы или лег­кий кристаллический по­рошок без запаха. Мало растворима в хо­лодной воде (1:500), ра­створима в горячей (1:5), легко растворима в спир­те (1:3); 7'Ш1=159-16ГС. Идентифицируется при сравнении спектров по­глощения (ИК-спектро-фотометрия)
4. Ацетилсалициловая кислота — Acidum асеtylsalicylicum (Аспирин) 2-(ацетилокси) бензой­ная кислота СООН ^х^,ООС-СНз CgHg04 180,16 РЛС, ГФ, ЕФ, БП, USP, МФ	Антиагрегант. Противовоспалительное, жа­ропонижающее, болеутоляю­щее средство при лихорадочных состояниях, головной бо­ли, невралгиях, антиагрегаци-онное средство. Таблетки по 0,25 и 0,5 г (для взрослых) и по 0,1 г (с рис­кой) — для детей и в составе комбинированных средств: «Кофицил», «Цитрамон», «Се-дальгин», «Аспирин с витами­ном С УПСА», «Аспирин Миг­рень» и др. Хранение: в хорошо укупорен­ной таре, предохраняющей от действия света	Белые мелкие игольча­тые кристаллы или лег­кий кристаллический по­рошок. Мало растворим в воде (растворим в горячей во­де), легко — в спирте, щелочей и карбонатов натрия и калия. Тт= 133-138 "С. Спектрофотометрия при ^тах = 278 нм (раство­ритель: хлороформ или 0,1М раствор кислоты серной). Идентификация по ИК-спектру в сравнении с эталоном. После щелоч­ного гидролиза и нейтра­лизации раствором H2S04высушенный осадок име­ет Тш = 156-161 °С
5. Фенилсалицилат — Phenylsalicylate — Phenylii salicylas (Салол) С13Н10О3 214,10 РЛС	Антисептик. Дезинфицирую­щее средство. Антисептическое средство при заболеваниях кишечника (ко­литы, энтероколиты), цисти­тах, пиелитах, пиелонефритах. Порошок, таблетки по 0,25 и 0,5 г и в составе комбиниро­ванных средств: «Бесалол», «Уробесал», «Тансал», «Фен-кортазоль». Хранение: в хорошо укупорен­ной таре, предохраняющей от действия света	Белый кристаллический порошок или мелкие бес­цветные кристаллы со слабым запахом. Практически не раство­рим в воде, растворим в спирте (1:10), растворах едких щелочей
6. Осалмид — Osalmid (Оксафенамид) 2-гидрокси-К-(4-гидро-ксифенил) бензамид ^Y^-NH-h^-OH CI3H„N03 229,11 РЛС	Желчегонное средство. Усиливает образование и выде­ление желчи, оказывает спаз­молитическое действие и сни­мает или уменьшает спазмы желчевыводящих путей при хронических холециститах, хо-лангитах, холецистогепатитах, желчнокаменной болезни и т.д. Таблетки по 0,25 г. Хранение: в хорошо укупорен­ной таре в защищенном от све­та месте	Белый или белый с ли­лово-серым оттенком по­рошок. Практически не раство­рим в воде, легко в спир­те, растворах щелочей

Структурные формулы Л В рассматриваемого класса приведены в табл. 10.3.

ЛС, производные ароматических кислот, обладают разной фармакологи­ческой активностью (см. табл. 10.3). Бензойная кислота — антисептик, а ее натриевая соль — отхаркивающее средство; салициловая кислота — кератоли-тическое средство, а ее натриевая соль — антисептик; сложные эфиры салици­ловой кислоты: фенилсалицилат — антисептик, ацетилсалициловая кислота — противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, антиагрегантное средство; амиды салициловой кислоты: салициламид — противоспалительное средство, оксафенамид — желчегонное средство.

Получение. Синтез бензойной и салициловой кислот осуществляют, исполь­зуя общие методы синтеза ароматических кислот. В промышленности бензой­ную кислоту получают жидкофазным окислением толуола воздухом при 130 — 160 °С и давлении 308 — 790 кПа (катализаторы — бензоаты кобальта и марган­ца, промотированные соединениями брома). Бензойную кислоту получают окислением толуола кислородом воздуха в присутствии катализатора (соеди­нений Со, Mn, V)

В химической промышленности салициловую кислоту получают карбокси-лированием твердого фенолята натрия (реакция Кольбе —Шмитта):

Натриевые соли кислот бензойной и салициловой получают, выпаривая досуха растворы соответствующих кислот, нейтрализованных эквивалентным количеством карбоната или гидрокарбоната натрия:

Получение ацетилсалициловой кислоты проводят ацилированием гидро­ксильной группы салициловой кислоты уксусным ангидридом:

Рассмотрим основные этапы контроля качества ароматических кислот и их производных (определение подлинности, испытания на чистоту, количественное определение) в соответствии с их общими химическими свойствами, которые обусловлены присутствием фенольного гидроксида (в молекуле салициловой кислоты), карбоксильной группы (в молекулах бензойной, салициловой, аце­тилсалициловой кислот), сложноэфирной группы (в молекулах фенилсалици-лата, ацетилсалициловой кислоты), амидной группы (в молекулах салицила-мида, оксафенамида).

Кислотно-основные свойства. Ароматические кислоты (кислоты салицило­вая, ацетилсалициловая, бензойная) обладают более выраженными кислотны­ми свойствами по сравнению с карбоновыми кислотами алифатического ряда (влияние ароматического ядра). Казалось бы, появление фенольного гидро­ксида в ароматическом кольце (заместитель 1-го рода) должно привести к сни­жению кислотных свойств карбонильной группы. Но салициловая кислота силь­нее бензойной: рКа = 2,98 и 4,19 соответственно. Это объясняется стабилиза­цией карбоксилат-аниона внутримолекулярной водородной связью:

Бензойная и салициловая кислоты мало растворимы в воде, но растворимы в растворах гидроксидов щелочных металлов с образованием солей. Например, при добавлении раствора натрия гидроксида к взвеси нерастворимой кислоты бензойной происходит образование натрия бензоата. При прибавлении к полу­ченному раствору кислоты хлористоводородной осаждается кислота бензойная.

При определении подлинности солей выделившиеся кислоты идентифици­руют по характерным температурам плавления обусловливают способность ЛВ вступать в реакции с кислотами Льюиса — солями тяжелых металлов (FeCl3, CuS04, AgN03). Салициловая кислота и салициламид реагируют с железа(Ш) хлоридом в водной среде при нагревании, фенилсалицилат — в спиртовой среде, ацетилсалициловая кислота — после гидролиза, бензойная кислота — после переведения в диссоциированное соединение (в слабо щелочном ра­створе). При проведении реакций добавляют строго эквивалентное количе­ство щелочи во избежание выпадения осадков гидроксидов железа. В результа­те реакций образуются окрашенные комплексы: кислота салициловая, натрия салицилат, фенилсалицилат дают фиолетовую окраску; кислота бензойная и натрия бензоат — бледно-желтый осадок; салициламид — красно-фиолетовую окраску. Состав и окраска образующихся продуктов зависят от рН.

Реакции с железа(Ш) хлоридом являются рН-зависимыми. При рН 2,0 — 3,0 образуется окрашенный в фиолетовый цвет моносалицилатный комплекс (рис. 10.2). Добавление уксусной кислоты не приводит к изменению его окраски,

Рис. 10.2. Области существования (устойчивости) салицилатов железа (продуктов кис­лотно-основного взаимодействия по Льюису) при различных значениях рН

но НС1 (сильная кислота) вызывает обесцвечивание раствора и образо­вание осадка салициловой кислоты: результат конкурирующей реакции прото-нирования более слабых кислотных центров. Реакция с железа(Ш) хлоридом при рН 2,0—3,0 используется для обнаружения примесей кислоты салицило­вой, натрия салицилата в водной вытяжке, полученной из фенилсалицилата.

При рН 3,0—8,0 образуется дисалицилат красного цвета, при рН 8,0—10,0 (в растворе ацетата натрия) — трисалицилат желтого цвета.

Реакция с меди(П) сульфатом также сопровождается образованием окра­шенных продуктов. Бензоат меди (С6Н5СОО)2Си (неполярное соединение) легко экстрагируется хлороформом, окрашивая органический слой в голубой цвет. При этом водная фаза обесцвечивается. Зеленый салицилатный комплекс меди(И):

напротив, несет отрицательный заряд и поэтому не экстрагируется в органи­ческую фазу. Эти различия позволяют использовать реакцию для идентифика­ции бензойной и салициловой кислот при их совместном присутствии.

Ион серебра с бензоат- или салицилат-анионами образует белые осадки солей серебра.

Реакции электрофильного замещения. Из реакций электрофильного заме­щения бромирование используется для количественного определения. При воздействии брома, например, на салициловую кислоту происходит декарбок-силирование и выделяется белый осадок трибромфенола:

Салициламид при воздействии брома образует белый осадок 3,5-дибромса-лицил амида:

Как видно из приведенных реакций, электрофильное замещение в бен­зольном кольце происходит с изменением степени окисления брома и углеро­да (окислительно-восстановительный процесс).

Выпавший осадок не мешает дальнейшему количественному определению, и для оценки содержания избытка брома применяют йодометрический метод:

Br2 + 2KI — 12 + 2КВг

I2 + 2Na2S203 — 2NaI + Na2S406

Реакции образования красителей. Образование азокрасителей (см. гл. 8). Обнаружение фенольного гидроксида в ароматических кислотах и их производных рассмотрим на примере салициловой кислоты:

Образующийся продукт имеет интенсивное красное окрашивание. Следует обратить внимание, что раствор диазореактива имеет кислую реакцию, а заме­щение водорода в идрд-положении к фенольному гидроксилу гидроксикислоты протекает при рН > 7. Для приготовления диазореактива навеску стрептоцида (50 мг) растворяют при нагревании в разведенной соляной кислоте НО (1 мл) и после охлаждения добавляют 1 % раствор натрия нитрита NaN02 (1 мл).

Индофеноловая проба. Испытуемую кислоту, содержащую феноль-ный гидроксил, подвергают действию окислителя (хлорамина, хлорной извес­ти) в присутствии NH3 (см. подразд. 10.2). В результате образуется индофено-ловый краситель, окраска которого зависит от рН раствора. Ацетилсалицило­вая кислота дает светло-желтое окрашивание, а при подкислении раствора выпадает белый осадок. С фенилсалицилатом наблюдается зеленое окрашива­ние, которое в кислой среде переходит в розовое. Кислота салициловая не дает окрашенных продуктов при проведении индофеноловой пробы.

Реакция нитрозирования. Нитрозирование протекает при добавле­нии к раствору ЛВ натрия нитрита серной кислоты (см. подразд. 10.2). В резуль­тате появляется окрашивание, которое изменяется при подщелачивании (на­блюдается образование соли оксильной формы нитрозо-производного). Так, при проведении реакции салициловая кислота дает светло-коричневую окраску, переходящую в фиолетовую, а при добавлении щелочи — желтую окраску. Аце­тилсалициловая кислота дает желтую окраску, которая при добавлении щело­чи переходит в сиреневую. Салициламид в отсутствие щелочи дает светло-жел­тую окраску, при добавлении щелочи окраска становится интенсивно желтой. Такое разнообразие продуктов позволяет использовать реакцию нитрозирова-ния для идентификации отдельных препаратов класса ароматических кислот.

Образование арилметановых красителей. При взаимодействии с реактивом Марки (формальдегид и концентрированная серная кислота) об­разуется окрашенный арилметановый краситель (см. подразд. 9.2):

При извлечении продукта реакции в органический растворитель специфич­ность реакции повышается. Слой хлороформа окрашивается в вишнево-крас­ный цвет.

Реакция гидролитического расщепления. Салициламид и сложные эфиры салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота, фенилсалицилат) подвер­гаются реакциям гидролитического расщепления. Реакция используется для идентификации и количественного определения препаратов. Гидролиз аце­тилсалициловой кислоты и фенилсалицилата проводят в присутствии раствора натрия гидроксида при нагревании, после дальнейшего подкисления разве­денной кислотой серной выделяется белый кристаллический осадок кислоты. Препараты можно отличить по запаху продуктов гидролиза: ацетилсалицило­вой — запах кислоты уксусной (или уксусно-этилового эфира), фенилсалици­лата — запах фенола, салициламид — запах аммиака. Ацетилсалициловая кис­лота гидролизуется даже в нейтральном растворе.

Подводя итог рассмотрению химических свойств ЛВ группы карбоновых кислот ароматического ряда, продемонстрируем на примере бензойной кисло­ты некоторые из этих свойств, используемых при фармакопейном анализе.

Определение подлинности. Подлинность бензойной кислоты может быть определена по температуре плавления (см. табл. 10.3) и по реакции на бензо-ат-анион (к 1 мл раствора ЛВ добавить 0,5 мл раствора FeCl3, образуется блед­но-желтый осадок, растворимый в эфире).

Испытание на чистоту. При растворении 5,0 г лекарственного вещества в 100 мл этанола получается бесцветный и прозрачный раствор. Определяют органические примеси (окраска раствора изменяется под действием концент­рированной серной кислоты); окисляющиеся вещества (окраска изменяется под действием КМп04 в кислой среде); галогенсодержащие вещества и галоге­ниды, тяжелые металлы (<0,1 %), сульфатную золу (<0,1 %).

Количественное определение. Растворить 0,2 г Л В в 20 мл спирта, титровать 0,1М раствором NaOH, используя 0,1 мл раствора красителя феноловый крас­ный в качестве индикатора, до изменения окраски из желтой в красно-фиоле­товую; 1 мл 0,1М раствора NaOH эквивалентен 12,21 мг С7Н602.