Индукция – это увеличение синтеза мРНК и белка, репрессия – снижение синтеза мРНК и белка под влиянием какого-либо фактора. Основные формы индукции: субстратная, гормональная, лекарственная, окислительно-восстановительная и при клеточном шоке. Основные формы репрессии: катаболитная, гормональная, лекарственная и окислительно-восстановительная.
Регуляция биосинтеза белка упрокариот осуществляется в соответствии с моделью оперона на уровне транскрипции.Уэукариот регуляция происходит на всех 7 этапах: 5 этапов реализации наследственной информации: репликация, транскрипция, процессинг про-РНК, трансляция, фолдинг, посттрансляционная модификация белка и 2 этапа катаболизма: распад мРНК до нуклеотидов и распад белка до аминокислот.
Существует большая группа веществ, ингибирующих синтез ДНК, РНК и белков. Некоторые из них нашли применение в медицине для лечения инфекционных болезней и опухолей, некоторые для человека оказались токсинами. Противоопухолевые антибиотики нарушают структуру ДНК, ингибируя репликацию и (или) транскрипцию, в результате чего прекращается деление клеток. Лекарственные средства этой группы не обладают абсолютной избирательностью по отношению к раковым клеткам, поэтому являются довольно токсичными для быстроделящихся нормальных клеток (клетки кроветворной системы, слизистой тонкого кишечника, волосяные фолликулы).
Препараты, ингибирующие синтез РНК и белка, обладают противобактериальным действием. Сюда относят широко применяемые в клинике антибиотики. Например, рифампицин ингибирует РНК-полимеразу, применяется для лечения туберкулеза. Этот препарат не влияет на РНК-полимеразу эукариотических клеток.Ингибиторами трансляции являются: тетрациклин (нарушает элонгацию), эритромицин, стрептомицин (нарушают инициацию).
В развитии патологии играют роль наследственность и среда. Все болезни условно можно разделить на 3 группы:
- наследственные болезни, в развитии которых на 100% "виновны" гены – например, фенилкетонурия, гемофилия;
- "чисто" экологические болезни, в развитии которых на 100% "виновны" факторы внешней среды (ожоги, электротравмы, отравления);
- мультифакторные (экогенетические) болезни (их большинство), в которых "повинны"
и гены, и факторы внешней среды.
При мультифакторных (экогенетических) болезнях существует наследственная предрасположенность, реализуемая при внешних воздействиях. К мультифакторным (экогенетическим) болезням относятатеросклероз, сахарный диабет, язвенная болезнь, гипертония и др.
К основным типам наследственной патологии относятся:
- грубые дефекты (уродства);
- наследственные болезни;
- сниженная устойчивость к неблагоприятным внешним воздействиям.
Наиболее редко встречаются грубые дефекты, чаще наследственные болезни и наиболее часто происходит снижение устойчивости к неблагоприятным воздействиям, в частности к вирусам.
Вирусы вызывают инфекционные заболевания (грипп, гепатит, СПИД) и участвуют в злокачественной трансформации клеток.Вирусы – это не организмы, а инертный комплекс молекул: Увирусов нет клеточной организации, всех субклеточных частиц, метаболизма, энергетики – это "контейнеры" с нуклеиновой кислотой; Они неспособны к самостоятельной репликации. У вирусов 1 нуклеиновая кислота – ДНК (вирусы оспы, герпеса, вирусного гепатита В, аденовирусы) или РНК (вирусы кори, краснухи, бешенства, ВИЧ, стоматита, полиомиелита, ящура, гепатита А).
Проникновение вирусов в клетку происходит путём связывания с рецепторами плазматической мембраны и эндоцитоза.
Молекулярные механизмы действия вирусов зависят от типа вируса.Ретровирусы размножаются в клетке путем обратной транскрипции. Вирусный геном (провирус) в форме дуплекса ДНК встраивается в хромосому клетки хозяина с помощью интегразы. В результате двуцепочечная ДНК вируса представляет собой дополнительный набор генов клетки, который реплицируется вместе с ДНК хозяина при делении. Для образования новых ретровирусных частиц провирусные гены транскрибируются. Одни из них становятся геномом нового потомства ретровирусов, а другие используются для трансляции белков, необходимых для сборки вирусных частиц.
Последствия заражения вирусом – инфекционные болезни (острые – грипп, хронические – герпес, медленные – СПИД).В других случаях, происходит нарушение специфических функций клеток (при полиомиелите – нейронов). Возможен канцерогенез – превращение нормальной клетки в злокачественную.
Вирус включает клеточный онкоген и переносит его в другие клетки – «вор и диверсант». Клеточный ген называется протоонкогеном, кодирующим белки, участвующие в важных регуляторных клеточных механизмах. Онкогенная вирусная форма такого регуляторного гена могла возникнуть в ходе мутации нормального клеточного двойника. При повторном встраивании этого гена в хромосому (при ретровирусной инфекции) присутствие онкогена приведет к синтезу аномального регуляторного белка, или к синтезу чрезмерного количества белка с последующим нарушением клеточной регуляции.
Особое внимание заслуживает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в связи с широким распространением и высокой летальностью при синдроме приобретённого иммунодефицита (СПИД). ВИЧ в диаметре имеет размер около 100 нм. На периферии ВИЧ содержатся поверхностные гликопротеины, соединённые с липидной мембраной. Центральная часть ВИЧ состоит из РНК и как минимум трёх ферментов: обратная транскриптаза, интеграза и протеаза.
ВИЧ поверхностными гликопротеинами присоединяется к CD4 и хемокиновым рецепторам Т-хелперов и макрофагов. Путем эндоцитоза ВИЧ попадает в клетку. Обратная транскриптаза ВИЧ на вирусной РНК синтезирует комплементарную ДНК (кДНК), интегрируемую в геном клетки.В результате синтезируются структурные и регуляторные вирусные белки, которые стимулируют транскрипцию и трансляцию вирусной мРНК. Вирусные частицы покидают лимфоцит с частью мембраны лимфоцита, образующей липидную оболочку вируса. Размножение вируса в клетке приводит к тому, что, в конечном счете, она погибает. Через 7–10 лет, когда количество Т-лимфоцитов уменьшается в 4–5 раз, появляются явные и тяжёлые симптомы недостаточности иммунной системы – вирусные, грибковые и бактериальные инфекции. Диагностика ВИЧ – ПЦР (полимеразная цепная реакция) или иммуноферментный анализ. Лечение ВИЧ-инфекции:ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы входа ВИЧ в клетку, ингибиторы протеазы. Лечение только приостанавливает болезнь. Вакцины от ВИЧ пока нет, поэтому важна профилактика.
Для лечения вирусных инфекций не применяют антибиотики. Существуют специальные противовирусные лекарства, например интерфероны. Это небольшие белки-гликопротеины, которые секретируются некоторыми клетками позвоночных в ответ на заражение вирусом и препятствуют распространению вирусной инфекции. У человека В-лимфоцитами и макрофагами синтезируются a-интерфероны, фибробластами b-интерфероны, Т-лимфоцитами g-интерферон. Связываясь с рецепторами на плазматической мембране зараженных клеток, эти белки стимулируют синтез ферментов, способных разрушать мРНК вирусов и прекращать синтез белков на рибосомах. Кроме того, интерфероны способствуют активации рибонуклеазы, разрушающей мРНК и рРНК клетки, способствуют инактивации ИФ-2 (фактор инициации). В результате синтез всех белков в инфицированных клетках прекращается, они погибают вместе с вирусами. Таким образом, организм жертвует частью клеток для выздоровления. Интерфероны получают промышленным путем с использованием техники клонирования генов и применяют для лечения гриппа, ОРВИ, полиомиелита, герпеса, гепатита и некоторых видов опухолей.
В настоящее время широкое распространение получили прионовые инфекции. Прионы– это белковые молекулы, кодируемые генами и существующие в клетках, где могут выполнять физиологические функции, например, в мозге они обеспечивают устойчивость к апоптозу и стимулируют рост нейритов (аксонов). Однако при наличии доминантных мутаций, иногда в старости и при заражении (передаче конформации между молекулами одного белка) прионы, сохраняя свою первичную структуру, способны перейти в нерастворимые фибриллы и затем – в амилоидные агрегаты. Для них характерны:
- большое количество β-структур, высокая устойчивость к денатурации (при нагревании, облучении, действии ультразвука или химических веществ) и пептидазам (в том числе и пищеварительным);
- инфекционность.
Инфекционные прионы вызывают болезни у человека (куру, иногда болезнь Крейцфельдта – Якоба), коров («коровье бешенство») и овец (скрепи или почесуха). При этих патологических процессах воспаления и иммунных реакций нет, т.к. прионы являются собственными белками организма, но медленно развиваются губчатая энцефалопатия, неврологические нарушения (нарушения речи, зрения, памяти), деменция и смерть. Очень опасными являются распространение инфекции у коров («коровье бешенство», особенно в Великобритании и некоторых странах Западной Европы), вероятность заражения людей и отсутствие лечения. Доказана связь между прионовыми болезнями животных и болезнью Крейцфельдта-Якоба у людей. Прионовые болезни могут передаваться алиментарным путем и парентерально.
Нарушение матричных синтезов лежит в основе канцерогенеза.Под действием мутаций, амплификации, вирусов или транспозицийпротоонкогены превращаются в онкогены (протоонкогены – это гены, способствующие пролиферации клеток и тормозящие дифференцировку; онкогены – гены, вызывающие рак). Самые известные онкогены: Ras, гены теломеразы, генытирозинкиназ, других протеинкиназ.
Клетка становится злокачественной, если в ней, кроме того, произошла инактивация антионкогена (например, гена Р53). Антионкогены с помощью белков (Р53) тормозят деление клеток, и способствуют их дифференцировке. Белок Р53 появляется в клетке при повреждении ДНК и останавливает клеточный цикл перед митозом, не разрешая передать испорченный геном дочерним клеткам. Р53 включает программу апоптоза.
В процессе злокачественной трансформации происходит активация генов метастазирования и подавление генов, ингибирующих метастазирование. Метастазы возникают из клеток, которые отрываются от опухоли, попадают в кровь, лимфу, а потом и в другие органы, где дают начало новым опухолям. Эта стадия называется прогрессия опухоли.
Механизм транслокации генов между хромосомами, соединение хромосом приводит к появлению новых генов, которых нет в норме, что также способствует канцерогенезу. Например, филадельфийская хромосома при остром лейкозе – это остаток 22-й хромосомы после транслокации в 9-ю хромосому в лимфоцитах.
Злокачественная трансформация клетки человека происходит при сочетании:
- активации теломеразы;
- инактивации антионкогена (например, р53)
- активации онкогена ras или других онкогенов.
Продукты экспрессии онкогенов – онкобелки (тирозинкиназы, транскрипционные факторы, особенно ранних генов, ФРК и др.). Это белки сигнал-трансдукторных систем клетки. Поэтому современная терапия опухолей называется сигнал-трансдукторная терапия. При лечении необходимо подавить экспрессию онкогена или вызвать образование белка антионкогеном. Это блокаторы рецепторов, ингибиторы тирозинкиназ, белка Ras и др.
