Стероиды

Все стероидные гормоны синтезируются из холестерина (рис.22) . При этом происходит укорочение или удаление боковой цепи, а также реакции гидроксилирования сиспользованием восстановителей (НАДФН+Н+, аскорбат).

В процессе стероидогенеза первым синтезируется прогестерон – гормон жёлтого тела. В коре надпочечников и в половых железах прогестерон является предшественником андрогенов. Андрогены – андростендион образуется в сетчатой зоне надпочечников и у мужчин и у женщин. Тестостерон образуется в половых железах мужчин. У женщин тестостерон является промежуточным метаболитом при синтезе эстрогенов. Из эстрогенов наиболее активен эстрадиол. Стероидные гормоны кровью транспортируются в комплексе со специфическими транспортными белками. Основной механизм действия стероидов через рецепторы гиалоплазмы – это гормонозависимые транскрипционные факторы. Комплекс гормон-рецептор поступает в ядро, связывается с регуляторными участками ДНК, изменяя экспрессию генов.

Андрогены сетчатой зоны. Сетчатая зона коры надпочечников находится на границе с мозговым веществом (рис.23). Андрогены сетчатой зоны имеют отношение к формированию агрессивного, доминантного  поведения, вызывают анаболические эффекты, особенно в мышцах. Их биохимическая функция состоит в увеличении синтеза нуклеиновых кислот и белков в тканях. Они способствуют заживлению ран. На основе андрогенов получены синтетические анаболические стероиды (ретаболил, нераболил), у которых снижено андрогенное действие и более выражены анаболические эффекты, например у тестостерона соотношение анаболической и андрогенной активности 1:1, а у современных анаболических стероидов 20:1. Их назначают после тяжелых травм, операций, тяжёлых ожогов, при инфаркте миокарда на стадии репарации, при язвенной болезни, истощении. Анаболические стероиды являются допинговыми препаратами, использование в спорте запрещено. И в медицине их длительный приём может вызывать повреждение печени,  сердечно-сосудистой системы, изъязвления слизистых, импотенцию.

Регуляция пучковой и сетчатой зоны. Пучковая зона (в меньшей степени сетчатая) контролируется системой гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников. В гипоталамусе вырабатывается кортиколиберин. Кортиколиберин вырабатывается в ответ на стрессовые факторы: травма, инфекция, кровотечение, гипогликемия и др. Кортиколиберин в  

аденогипофизе вызывает образование и секрецию в кровь кортикотропина (АКТГ). Кортикотропин действует на пучковую и в меньшей степени на сетчатую зоны коры надпочечников. В пучковой зоне вырабатываются глюкокортикостероиды (ГКС). ГКС (кортизол) по механизму отрицательной обратной связи тормозит секрецию АКТГ гипофизом и кортиколиберина гипоталамусом.

Глюкокортикостероиды: основные метаболические и функциональные эффекты. ГКС – это  гормоны широкого действия, влияют на все виды обменов: углеводный, липидный, белковый, минеральный, процессы воспаления и иммунитета и т.д. ГКС индуцируют синтез ключевых ферментов глюконеогенеза и повышают уровень глюкозы крови. Глюкоза крови повышается и потому, что снижается утилизация глюкозы (гликолиз, пентозофосфатный путь, синтез гликогена). Существует неправильный термин «стероидный диабет». ГКС увеличивают катаболизм белков (аминокислоты нужны для глюконеогенеза), индуцируют синтез аминотрансфераз. ГКС индуцируют синтез белков острой фазы при любом воспалении. В легких ГКС индуцируют синтез сурфактанта. Для предупреждения респираторного дистресс-синдрома (особенно у недоношенных детей) применяют ГКС с целью индукции сурфактанта. В жировом обмене эффект ГКС – увеличен липолиз в конечностях, а синтез жира увеличен на лице, шее и туловище. Слабее, чем минералокортикоиды влияют на минеральный обмен (увеличивают реабсорбцию натрия и воды). Оказывают пермессивное действие на катехоламины и глюкагон, т.е. оптимизируют их эффекты. ГКС снижают освобождение гистамина, репрессируют синтез эйкозаноидов, цитокинов, NO●, молекул клеточной адгезии. ГКС репрессируют синтез проопиомеланокортина.

ГКС, как и катехоламины увеличивают работоспособность мышц. ГКС увеличивают секрецию желудочного и кишечного соков, увеличивают прочность и снижают проницаемость сосудов. Это очень важно при стрессе, так как катехоламины при их избытке или длительном действии повреждают стенки мелких сосудов, способствуют переходу шока в необратимую фазу. Поэтому ГКС увеличивают устойчивость к стрессу, обладают противошоковым и антитоксическим действием. Очень важный для медицины эффект ГКС – их противовоспалительное действие, очень сильное и генерализованное.  Противовоспалительное действие обусловлено: снижением синтеза и увеличением катаболизма белков в лимфоидной ткани, снижением освобождения гистамина и кининов, репрессией синтеза эйкозаноидов, цитокинов, NO●, молекул клеточной адгезии, провоспалительных транскрипционных факторов. А также увеличением прочности и снижением проницаемости сосудов, снижением миграции и активности макрофагов, натуральных киллеров (лимфоцитов врожденного иммунитета, обладающих цитотоксичностью “без предварительной подготовки”), тучных клеток. ГКС вызывают апоптоз лимфоцитов и макрофагов, но снижают апоптоз других клеток.

ГКС назначают при лечении бронхиальной астмы, ревматизма, для подавления иммунитета при пересадке органов и аутоиммунных заболеваниях, при тяжёлых аллергиях, вводят при шоке. Обычно применяют синтетические агонисты рецепторов ГКС (преднизолон, дексаметазон, флютиказон). Они эффективнее кортизола, так как труднее метаболизируются и почти не влияют на водно-солевой обмен, т.е. меньше побочных эффектов.Необходимо помнить, что ГКС очень сильные лекарства и лёгкое воспаление лечить препаратами ГКС не нужно. Существуют другие противовоспалительные средства. Кроме того, всегда, если возможно, ГКС следует применять локально (в мазях, ингаляциях, вводить не в кровь, а в полость сустава). Длительное лечение большими дозами, а не по строгим схемам, может вызывать осложнения: изъязвления слизистой ЖКТ, так как увеличивается секреция соляной кислоты, снижается синтез простагландинов с цитопротекторным действием. Из-за снижения иммунитета происходит генерализация некоторых заболеваний (туберкулёз). Появляются симптомы кушингизма. Синдром Кушинга (болезнь Иценко-Кушинга, гиперкортицизм) – это эндокринное заболевание, которое может возникать при опухолях гипоталамуса, гипофиза, надпочечников или при нарушениях отрицательной обратной связи. Клинические проявления: снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия, гипертония, мышечная слабость, истончение кожи. Возникает специфическое ожирение, с отложением жира на лице, шее, животе. Может появиться гирсутизм – рост волос по мужскому типу у женщин.

Частой причиной гипофункции коры надпочечников является подавление звена гипофиз – надпочечник глюкокортикостероидами, назначаемыми в терапевтических целях. Гипокортицизм возникает в результате резкой отмены ГКС или не назначения увеличенных доз стероидов во время стресса при операции, инфекции, травме. Болезнь Аддисона (бронзовая болезнь) возникает при туберкулёзе надпочечников, аутоиммунном повреждении, кровоизлиянии в надпочечник. При гипокортицизме увеличивается пигментация кожи из-за усиленной продукции проопиомеланокортина, снижается давление, слабость, утомляемость, непереносимость стресса. В крови снижается уровень глюкозы, натрия. Отменять ГКС необходимо, постепенно снижая дозу, так как восстановление секреции собственных гормонов происходит очень медленно.

Метаболиты стероидных гормонов. Метаболизм стероидов происходит в печени. Метаболиты в виде конъюгатов выводятся с мочой. Метаболиты андрогенов – 17-кетостероиды у женщин отражают работу сетчатой зоны, у мужчин на 1/3 – сетчатой зоны, на 2/3 – семенников. Метаболиты ГКС – 17-оксикортикостероиды, по их количеству судят об активности пучковой зоны. Определение 17-кетостероидов и 17-оксикортикостероидов в крови и моче помогает в диагностике эндокринных и некоторых других заболеваний.

Эйкозаноиды

Главный субстрат для синтеза эйкозаноидов у человека – арахидоновая кислота (20:4, w-6). Арахидоновая кислота может поступать с пищей или отщепляться от глицерофосфолипида под действием мембранной фосфолипазы А2. Из арахидоновой или других кислот (эйкозапентаеновой, 20:5,w-3) синтезируются ПГ (простагландины, впервые выделены из простаты), простациклины, тромбоксаны, лейкотриены (ЛТ). Они различаются по структуре, основному месту синтеза, эффектам.

Циклооксигеназы начинают синтез циклических эйкозаноидов – простагландинов, простациклинов, тромбоксанов. В начале синтезируются простагландины G2, превращающиеся в ПГ Н2. Из них образуются простаноиды. Наиболее устойчивыми и активными являются: ПГЕ2, ПГI2, ТХА2, ПГF2a.. ПГЕ и ПГF2a синтезируются во всех тканях, простациклин I2  – в сосудах, легких, ТХ – в тромбоцитах. Известно, что в организме имеются два типа циклооксигеназ (ЦОГ) – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью во всех клетках организма. ЦОГ-1 участвует в образовании  эйкозаноидов, выполняющих обычные регуляторные функции, обладающие цитопротекторным (защитным) действием. ЦОГ-2 синтезируется только в клетках, участвующих в воспалении. Синтез ЦОГ-2 индуцируется при воспалении цитокинами и другими факторами (в10 – 1000 раз). ЦОГ-1 индуцируется при воспалении очень слабо (» в 2 раза).

В медицине широко используются противовоспалительные лекарства, тормозящие синтез эйкозаноидов на разных этапах. Это ГКС, ингибирующие фосфолипазу А2 и ЦОГ-2. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) аспирин, пироксикам и другие являются неселективными ингибиторами  ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Большой интерес представляет поиск селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб). Некоторые НПВС (сулиды, этодолак) снижают воспаление и замедляют прогрессирование рака. Длительный приём НПВС может вызывать повреждения слизистой ЖКТ, нефропатии, подавляя синтез цитопротекторных простагландинов. Есть противовоспалительные лекарства –  ингибиторы липоксигеназы и циклооксигеназы (ликофелон), препараты действующие на лейкотриеновую систему (ингибиторы 5-ЛОГ, блокаторы рецепторов ЛТ).

Почти все эйкозаноиды действуют по паракринному или аутокринному механизму. Дистантным действием обладают некоторые тромбоксаны. Свои эффекты вызывают через вторые посредники. Например, ПГЕ2и ПГI2 действуют через цАМФ, а ТХ и ПГF2a действуют через Са2+.

Эффекты простаноидов подразделяются на сосудистые и внесосудистые. Все простагландины обладают провоспалительным действием, являются медиаторами воспаления на разных этапах этого процесса. Они участвуют в повышении температуры, возникновении отёка и боли. Противовоспалительное действие ГКС связано и со снижением синтеза эйкозаноидов (репрессия фосфолипазы А2и циклооксигеназ). НПВС – ингибиторы циклооксигеназ, назначают как обезболивающие и снижающие температуру. Разные группы простаноидов имеют противоположные эффекты на гладкие мышцы. ПГЕ2расслабляют гладкие мышцы бронхов, кишечника, матки, а ПГF2aсокращают. ПГЕ2имеет цитопротекторное действие, стимулируя выработку слизи в желудке и снижая секрецию соляной кислоты.. ПГF2aучаствует в рассасывании жёлтого тела.

На сосуды влияют простаноиды: ПГI2 , в меньшей степени ПГЕ2 , расширяют сосуды, вызывают дезагрегацию тромбоцитов, в результате улучшают кровоснабжение, снижают артериальное давление. К поздним эффектам этих гормонов относится уменьшение пролиферации гладких мышц. Эффекты на сосуды ТХА2и в меньшей степени ПГF2a противоположны. В норме должен существовать баланс этих двух групп простаноидов. Избыток ПГ первой группы может вызывать увеличение кровоточивости, гипотонию. Избыточное образование ПГ второй группы это высокий риск гипертонии, атеросклероза, инфаркта миокарда и др.

Структурные аналоги простагландинов используются в медицине. В акушерско-гинекологической практике применяют ПГF2a (динопрост) для стимуляции сократительной деятельности матки в любые сроки беремености и для аборта (в комплексе с антагонистами прогестерона пристонами). ПГЕ (вазопростан) улучшает микроциркуляцию в периферических сосудах, тормозит агрегацию тромбоцитов, назначают его при ангиопатиях. ПГЕ (мизопростол) показан для профилактики язвенной болезни при использовании НПВС.

Липоксигеназы (ЛОГ) участвуют в синтезе линейных нециклических эйкозаноидов – лейкотриенов. Из промежуточного лейкотриена А4 в разных клетках образуются два класса активных лейкотриенов:

1.В4,

2.С4 и 4

Лейкотриены образуются лейкоцитами, в меньшей степени другими клетками (макрофаги, тромбоциты). Все лейкотриены обладают провоспалительным действием, увеличивают проницаемость сосудов. Лейкотриены В4 влияют на поведение лейкоцитов в очаге воспаления. Они вызывают  эмиграцию (выход из сосудов в ткани), хемотаксис (движение клеток  по направлению к очагу воспаления). Под воздействием этих лейкотриенов происходит активация лейкоцитов, препятствующая генерализации воспаления. Лейкотриены В4вызывают гиперчувствительность замедленного типа. Гиперчувствительность (аллергия) это чрезмерно сильная или необычная иммунная реакция. Возникает при повторном контакте с антигеном, преимущественно через клеточные механизмы через несколько суток. Такая реакция возникает при контактных дерматитах (экзема), при отторжении трансплантата, при аутоиммунном тиреоидите.

Лейкотриены С4 – D4 вызывают сокращение гладких мышц сосудов, бронхов и др. , а также их пролиферацию. Они вызывают гиперчувствительность немедленного типа, реакции начинаются в более короткие сроки, преимущественно через гуморальные механизмы. В первую очередь это анафилаксия («защита наоборот»), с крапивницей, бронхоспазмом, отёком и т.д. Блокаторы рецепторов этих ЛТ назначают для лечения бронхиальной астмы. Лейкотриены этой группы участвуют в патогенезе шока, ИБС, повреждении слизистой желудка.

«Аспириновая («нестероидная»)» астма может возникать при лечении аспирином или другими НПВС из-за ингибирования ЦОГ, при избыточной активации ЛОГ. Арахидоновая или эйкозопентаеновая кислоты включаются в единственный оставшийся путь образования лейкотриенов. Лейкотриены С4 – D4 вызывают бронхоспазм. Пациентам с наследственной недостаточностью ЦОГ, бронхиальной астмой эти препараты не назначают. Аспирин не рекомендуют использовать для курсового лечения воспалительных заболеваний. Малые дозы аспирина снижают синтез тромбоксанов (но не простациклинов), их назначают для профилактики тромбозов, инсультов и инфарктов.