ИНСУЛИН И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Инсулин синтезируется b-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы в виде препроинсулина из 104 аминокислот. Путём ограниченного протеолиза происходит созревание: ферментативное отщепление лидера (23 АК), образование дисульфидных мостиков и отщепление С-пептида (30 АК). Зрелый инсулин состоит из А-цепи (21 АК) и В-цепи (30 АК). Зрелый инсулин секретируется в кровь при поступлении регуляторного сигнала. Главный стимул к секреции инсулина – повышение уровня глюкозы крови. Кроме того, участвуют гормоны ЖКТ. Подавляют секрецию гипогликемия, а также соматостатин и другие факторы. В кровь секретируется и С-пептид. Его уровень в сыворотке крови может использоваться для оценки функционального состояния b-клеточного аппарата поджелудочной железы.

После передачи сигнала инсулин разрушается. Это происходит в основном в печени с участием двух ферментативных систем. Существует инсулинспецифическая протеиназа, она разрушает только инсулин. Другая система включает фермент глутатион-инсулин-трансгидрогеназу, которая разрывает и восстанавливает дисульфидные мостики. После этого А и В цепи разрушаются неспецифическими протеиназами.

Инсулиновый рецептор – это фермент тирозинкиназа. При образовании гормон-рецепторного комплекса, во-первых, фосфорилируется и активируется фермент ФИ3-К. В результате ФИФ2 превращается в ФИФ3 , который через каскад своих протеинкиназ вызывает эффекты. Через ФИФ3 меняется активность белков, участвующих в транспорте глюкозы в клетки инсулинчувствительных тканей, ускоряется гликолиз и синтез гликогена, замедляется липолиз и окисление жирных кислот. Через этот механизм ускоряется трансляция некоторых белков, рост и деление клеток. Часть эффектов возникает  через ядерные процессы. Во-вторых, фосфорилируется и активируется малый мембранный белок Ras. Этот белок активирует каскад своих протеинкиназ, они фосфорилируют и меняют активность ТФ (транскрипционных факторов) и других белков на посттранскрипционном уровне. Это вызывает рост и деление клеток или их дифференцировку. На пролиферацию (деление) клеток инсулин влияет и непосредственно и через ИФР (инсулинподобный фактор роста).

Инсулин регулирует окислительные процессы, углеводный, липидный, белковый обмены обмен нуклеотидов, экспрессию генов, пролиферацию, обмен некоторых ионов.

Эффекты инсулина

Окислительные процессы:                 

Поддержание активности цикла Кребса:

1.Активация ПДГ:

2.Преимущественное использование оксалоацетата в ЦТК из-за снижения ГНГ;

3.Сохранение активности ЦТК из-за сниженияконцентрации НЭЖК

Углеводный обмен:

А.Стимуляция потребления глюкозыв тканях:

1. Увеличение транспорта углеводов в мышцы, жировую и соединительную ткани
2. Индукция ключевых ферментов гликолиза
3. Увеличение окисления углеводов
4. Стимуляция пентозного пути
5. Активация синтеза гликогена
6. Активация превращения углеводов в жиры

В. Торможение поступления углеводов в кровь

1. Ингибирование распада гликогена
2. Репрессия ключевых ферментов глюконеогенеза

Следствия: увеличенное использование углеводов, гипогликемия

Липидныйобмен:

1. Активация синтеза жирных кислот
2. Стимуляция липогенеза
3. Торможение липолиза и окисления ЖК
4. Ингибирование кетогенеза

Следствия: снижение концентрации НЭЖК, кетоновых тел, ЛПНП.

Белковыйобмен:

1. Увеличение транспорта аминокислот в клетку
2. Стимуляция синтеза белка
3. Уменьшение распада белка
4. Активация секреции желудочного сока

Следствия: преобладание анаболизма, снижение остаточного азота

Другие эффекты:

1. Стимуляция транспорта нуклеозидов в клетку
2. Активация экспрессии генов
3. Увеличение эффектов ФРК
4. Накопление К+ в клетке
5. Стимуляция пролиферации

ИН-чувствительны: мышца, жировая, соединительная ткань, печень.

ИН-нечувствительны: нейроны, глаз, почки, эритроциты.

При отсутствии или недостаточности эффектов инсулина развивается сахарный диабет (СД).СД – тяжелое хроническое заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена веществ. В промышленно развитых странах распространенность диабета составляет 5 – 6% и имеет тенденцию к росту. Основным звеном в патогенезе СД является абсолютная недостаточность инсулина, или же снижение резистентности к нему (относительная недостаточность). Она может быть связана с уменьшением количества рецепторов, их сродства к инсулину. Возможны нарушения в передаче гормонального сигнала на пострецепторном уровне. Соответственно, выделяют два типа СД: I тип – инсулинзависимый диабет и II тип – инсулиннезависимый диабет (табл.1).СД: I типамогут провоцировать вирусы: кори, краснухи, паротита, энтеровирусы. Они индуцируют аутоиммунный цитолиз b-клеток. Из химических веществ такими же свойствами обладают нитрозамины (копчености), цианиды у курильщиков, вакор (средство для борьбы с грызунами), бычий сывороточный альбумин,  если детей рано начинают кормить коровьим молоком, то он всасывается из кишечника у младенцев. Повреждаются клетки островков, они атакуются антителами и разрушаются, в результате не вырабатывается инсулин( табл.1).

Два типа сахарного диабета

Табл.1. Два типа СД

При сахарном диабете нарушены все главные обменные процессы. Нарушение окислительных процессов связано с торможением ЦК и ДЦ, в результате возникает дефицит энергии – снижение работоспособности, у детей снижается игровая активность, они малоподвижны. Так как ткани имеют дефицит АТФ стимулируется центр голода, развивается гиперфагия (повышенный аппетит) и в то же время больные диабетом I типа худеют. Дефицит АТФ приводит к снижению синтезов, в том числе белков и пролиферации клеток, отвечающих за иммунитет.

Нарушения углеводного обмена при СД связаны с тем, что снижается поступление глюкозы в клетки из крови и все пути её использования (рис.18). Снижается гликолиз, окисление глюкозы, синтез гликогена, пентозофосфатный путь, синтез жиров из глюкозы. Наоборот, увеличивается мобилизация гликогена, глюконеогенез. Это вызывает гипергликемию –глюкозы много в крови и мало в тканях (“голод среди изобилия”). Из-за нарушения ПФП возникает дефицит НАДФН. Это способствует помутнению хрусталика (катаракта). Вместе с дефицитом АТФ недостаток НАДФН приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, белков и в результате снижению процессов репарации, снижению иммунитета. Если уровень глюкозы превысит почечный порог (³ 9 ммоль/л), возникает глюкозурия. Последствия глюкозурии: за глюкозой в мочу поступает вода, возникает полиурия. При потерях воды возникает дегидратация (обезвоживание), больные испытывают сильную жажду, и пьют много воды. Такой симптом называется полидипсия.

Нарушения белкового обмена связаны не только с дефицитом АТФ, но и с тем, что инсулин – это анаболический гормон – увеличивает синтез и замедляет распад белка, увеличивает пролиферацию. В результате снижения иммунитета больные СД чаще погибают от инфекций, у них плохо заживают раны, плохо срастаются переломы.

Нарушения липидного обмена по-разному проявляются в отношении обмена жиров. Больные диабетом I типа худеют. У них происходит усиленный распад жиров и b-окисление жирных кислот. В результате образуется очень много ацетил-КоА. Он не используется в достаточном количестве в ЦТК, на синтез жирных кислот. Поэтому в избытке образуется ГМГ-КоА, а из него холестерин и кетоновые тела. Холестерин и атерогенные ЛПНП повышены в крови у больных  при обоих типах СД. У всех больных СД более ранний и более тяжёлый атеросклероз и сердечно-сосудистая патология. Накопление кетоновых тел в крови может приводить кдиабетической (кетоацидотической) коме. Такая кома чаще встречается при  диабете I типа.     

Острое осложнение СД – диабетическая кома, возникает при накоплении кетоновых тел (ацетона, b-кетобутирата, b-гидроксибутирата) до 35 ммоль/л. Возникает метаболический ацидоз: мышечная слабость, тошнота, рвота. Спасает введение инсулина и коррекция кислотно-щелочного равновесия.Гипогликемическая кома – чаще всего возникает при передозировке инсулина, или пропуске приёма пищи. Причиной может быть лечение у больных СД инфекций сульфаниламидами или другими препаратами, снижающими уровень глюкозы. Необходимо внутривенное введение 40% раствора глюкозы. Гиперосмолярная кома (встречается очень редко) характеризуется очень высокой гипергликемией до 55 ммоль/л. Встречается у больных старшего возраста, способствуют ей инфекции, панкреатит, инсульт, инфаркт. У больных крайняя степень обезвоживания. Лечение – введение инсулина и инфузионная терапия. Гликемию следует снижать медленно (примерно на 5 ммоль/час).

Отдаленные последствия при СД связаны с гликозилированием белков. Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) плохо переносит кислород, возникает анемия. Гликозилируются белки липопротеинов, рецепторов, сосудов. Возникают микро- и макроангиопатии. Микроангиопатии – повреждение капилляров в сетчатке (ретинопатия) является самой частой причиной необратимой слепоты. Повреждение почечной капиллярной сети – нефропатия, приводит к почечной недостаточности. При тяжелой почечной недостаточности глюкоза исчезает из мочи – это очень плохой признак утяжеления состояния больного.  Гликозилирование вегетативных, двигательных и чувствительных нервов вызывает нейропатии. Нейропатии вместе с макроангиопатиями приводят к нарушению питания (трофики), снижению чувствительности. Больные не чувствуют боли и чаще травмируются. У них развиваются трофические язвы, в тяжелых случаях – гангрена.

Ангиопатии и нейропатии возникают не только из-за гликозилирования белков, но и как последствия накопления в клетках сорбитола. У здоровых людей сорбитоловый путь метаболизма глюкозы с участием альдегидоредуктаз очень незначителен. При СД из-за невозможности окисления глюкозы этот путь активируется, накапливается сорбитол, возникают осмотические нарушения.

Диагностика СД. Массовый и наиболее простой метод – определение глюкозы в моче тест-полосками (по окрашиванию). Если глюкоза обнаружена в моче, следует назначить обязательно определение глюкозы крови. Более точно можно диагностировать СД, определяя гликозилированные белки. Например, определение гликозилированного гемоглобина позволяет судить о длительной гипергликемии – за 2–3 месяца и об эффективности терапии. У здоровых людей концентрация гликозилированного гемоглобина не превышает 6,5%. В трудных случаях диагностики СД определяют толерантность к глюкозе методом сахарной нагрузки и построения сахарных кривых. Практически у всех больных с СД повышены холестерин, ЛПНП, сиаловые кислоты, кетоновые тела, остаточный азот, свободные жирные кислоты.