Антибластомная резистентность организма,иммунные и неиммунные факторы резистентности организма.

Антибластомная резистентность — свойство организма препятствовать проник­новению канцерогенных агентов в клетку, её ядро и/или их действию на ге­ном; обнаруживать и устранять онкогены или подавлять их экспрессию; обна­руживать и разрушать опухолевые клетки, тормозить их рост.

Различают антиканцерогенные, антимутационные и антицеллюлярные меха­низмы противоопухолевой защиты 

Антиканцерогенные механизмы

Антиканцерогенные механизмы обеспечивают торможение и/или блокаду про­никновения канцерогенов в клетку, её ядро, действие их на геном и инактива­цию и элиминацию бластомогенных агентов из клетки и организма.

• Механизмы, препятствующие действию химических канцерогенных фак­торов

Физико-химическая фиксация (например, глюкуронизация, сульфатирование) и удаление из организма (с мочой, экскрементами, слюной, жёлчью, потом).

Поглощение канцерогенов в процессе фагоцитоза, сочетающееся с их инактивацией и разрушением.

Инактивация бластомогенных агентов как гаптенов при помощи антител (AT) и Т-лимфоцитов с последующей их деструкцией и элиминацией из орга­низма.

Конкурентная блокада неканцерогенными метаболитами клеточных ре­цепторов, с которыми способны взаимодействовать истинные бластомогенные вещества.

Разрушение и/или инактивация канцерогенов в клетках и биологичес­ких жидкостях в процессе их окисления, восстановления, деметилирования, глюкуронизации, сульфатирования.

Ингибирование («гашение») свободных радикалов и гидроперекисей органических и неорганических соединений ферментативными и не­ферментными факторами антиоксидантной защиты.

• Механизмы, препятствующие действию онкогенных вирусов

Инактивация вирусов Ig, образуемыми плазматическими клетками под влиянием антигенных вирусных белков. Ig взаимодействуют с вирусом и препятствуют его контакту с рецепторами мембран клеток. Это пре­дотвращает проникновение нуклеиновой кислоты вируса в ядро клетки (трансфекцию) и её опухолевую трансформацию.

Ингибирование интерферона — белками, тормозящими или блокирующими процесс внутриклеточной репликации вирусов.

Обнаружение и разрушение вируссодержащих клеток организма неспе­цифическими цитолитическими клетками. Такой способностью обла­дают естественные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты, мононуклеарные фагоциты.

• Механизмы, препятствующие действию канцерогенов физической природы

Улавливание и/или инактивация свободных радикалов кислорода, липидов, других органических и неорганических веществ.

Такими свойствами обладают:

ü  супероксиддисмутаза (СОД), катализирующая реакцию взаимодействия радикалов O₂ при участии Н+ с образованием H₂O₂.

ü  Неферментные «гасители» радикалов, например токоферолы, соединения глутатиона.

Разрушение перекисей и гидроперекисей различных веществ (кислоро­да, липидов, белков). К эндогенным антиперекисным агентам относят­ся каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктаза. Если антиканцерогенные механизмы оказались неэффективными, то бластомогенные агенты активируют онкогены.

Антимутационные механизмы

Антимутационные механизмы обеспечивают обнаружение, устранение или подавление активности онкогенов. Реализуются антимутационные механизмы при участии онкосупрессоров и систем репарации ДНК.

При недостаточности антимутационных механизмов и активации онкогенов нормальная клетка приобретает опухолевый генотип и характерные для него фенотипические признаки. Это служит сигналом для включения антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты.

Антицеллюлярные механизмы

Антицеллюлярные механизмы обеспечивают обнаружение и разрушение генотипически и фенотипически чужеродных для организма опухолевых клеток или торможения их роста. Сигналом для активации антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты организма является генетическая чужеродность кле­ток бластомы.

Различают неиммунные (неспецифические) и иммунные (специфические) антицеллюлярные механизмы.

• Неиммунные механизмы

Эти механизмы осуществляют надзор за сохранением нормального (индивидуального и однородного) клеточного состава организма. Реализуют эти механизмы как клетки, так и гуморальные факторы.

v Канцеролитические клетки: фагоциты, естественные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты.

v ФНОα.

Онколитический эффект ФНОα обеспечивается благодаря его комплекс­ному действию:

ü  усилению образования активных форм кислорода макрофагами и нейтрофилами, находящимися в ткани новообразования;

ü  активации процесса тромбообразования в микрососудах опухоли, её ишемии и некроза;

ü  активации секреции лейкоцитами цитокинов с высоким канцеролитическим эффектом (например, ИЛ и ИФН).

v  Факторы аллогенного торможения и деструкции генетически чужерод­ных клеток. Такими факторами являются специфические для каждого типа клеток метаболиты, а также некоторые цитокины. Воздействие их на единичные опухолевые клетки обусловливают нарушение метаболизма в них, функции и, в конце концов, гибель их.

v  Факторы контактного торможения, подавляющие перемещение и про­лиферацию опухолевых клеток.

v  α-липопротеины (ЛП) сыворотки крови и других биологических жидкостей. Доказано их прямое канцеролитическое действие в культуре опухолевых клеток и отсутствие его в культуре нормальных клеток. У пациентов с новообра­зованиями уровень α-ЛП крови существенно снижен.

Указанные (а также некоторые другие) неспецифические антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты имеют важное значение. Однако эти механизмы недостаточно эффективны. Многие опухолевые клетки способны ускользать от их действия. В связи с этим важное зна­чение в системе противоопухолевой защиты принадлежат специфичес­ким факторам.

• Иммунные механизмы

Эти механизмы реализуют клеточное и гуморальное звенья иммунитета.

v  Цитотоксические Т-лимфоциты, стимулированные опухолевыми Аг Т-киллеры оказывают цитолитический эффект двояко:

при непосредственном контакте с опухолевой клеткой;

опосредованно (дистантно) путём выделения в биологические жидкости орга­низма различных цитотоксических агентов.

v  Специфические AT, вырабатываемые плазматическими клетками в свя­зи с появлением в организме опухолевых Аг.

Цитотоксический эффект противоопухолевых AT эффективен в основном в отношении отдельных бластомных клеток (например лейкозных). Это объяс­няется возможностью контакта антигенных детерминант опухолевой клетки и молекулами AT. Клетки, находящиеся в составе опухолевого узла, мало доступны для Ig.

Почему же столь мощные антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты не всегда эффективны? Этому есть несколько причин:

v  Канцерогенные агенты, вызывая опухоли, одновременно существенно по­давляют и активность факторов антибластомной защиты.

v  Новообразование обусловливает развитие патологической толерантности к нему. Это достигается путём:

ü  потенцирования состояния иммунодепрессии,

ü  экранирования антигенных детерминант бластомы,

ü  блокады рецепторов киллеров свободными (отделившимися от опухо­левых клеток)

      антигенными структурами, а также некоторыми другими путями.

v  В опухолевых клетках антигенные детерминанты часто мало- или недо­ступны для контакта с Ig и специфическими Т-киллерами.

v  Aг опухоли могут быть «своими» для иммунной системы, и поэтому бластомные клетки не подвергаются уничтожению. Примером могут служить обнаруживаемые в некоторых опухолях эмбриональные белки, к которым имеется физиологическая толерантность.

v  Клетки новообразования способны менять свой антигенный профиль. В основе этого лежит высокая степень опухолевой прогрессии, обусловлен­ная постоянно происходящими мутациями различных генов клеток бластомы.