Вслед за своим отцом, Василий III назывался не только «великим князем Московским», но и «Государем Всея Русии», а также царем. Он продолжал военные действия против Великого княжества Литовского, начатые еще его отцом. В результате долгой войны в 1522 г. был заключен договор, по которому Москва присоединяла к своим владениям Смоленские и Новгород-Северские земли, ранее принадлежавшие Литве. При этом на службу к Василию III перешли многие православные литовские князья. В состав Московского государства были включены: территория Псковской республики (1510 г.), северная часть бывших владений Большой Орды (1520 г.) и Рязанское княжество (1521 г.). Особое внимание Василий III вынужден был уделять обороне южных пределов Московского государства, так как в 1510-х гг. резко увеличилось число набегов крымских татар на приграничные территории. В «украинных» городах (Путивле, Рыльске, Туле, Переяславле-Рязанском и др.) постоянно дежурили московские полки, в особенно опасных местах возводились специальные укрепления – засеки, составившие к концу XVI в. в целую оборонительную систему – Засечную черту. Василий III (Иванович) был женат дважды. Первый брак с Соломонией Сабуровой оказался бездетным, и великий князь решился на небывалый для того времени шаг – развод. Второй его супругой стала Елена Васильевна Глинская, которая родила двух сыновей – Ивана (1530 г.) и «умом скорбного» Юрия (1532 г.)
