Ендокринні клітини острівців Лангерганса підшлункової залози синтезують ряд гормонів: А-клітини – глюкагон, В-клітини – інсулін, D‑клітини – соматостатин, F-клітини – панкреатичний поліпептид.
Недостатність інсуліну зумовлює розвиток цукрового діабету. Історія вивчення діабету, підшлункової залози й інсуліну відображає, по суті, всю історію біології і медицини.
Інсулін
Швидкість секреції інсуліну залежить від концентрації глюкози в крові. При нормальному рівні глюкози в крові натще (3,33-5,5 ммоль/л) секреція інсуліну мінімальна. Під час споживання їжі підвищення концентрації глюкози в крові викликає збільшення секреції інсуліну. Механізм регуляторного впливу глюкози на секрецію інсуліну досить складний і зв'язаний зі швидкістю транспорту іонів Са2+ через плазматичну мембрану В-клітин і інтенсивністю гліколізу в них. Конкретний метаболіт глюкози, який активує секрецію інсуліну, поки що невідомий. На швидкість синтезу і секреції інсуліну впливають також гормон росту, глюкагон, адреналін, секретин, холецистокінін, соматостатин, причому, за винятком адреналіну і соматостатину, всі інші збільшують секрецію інсуліну.
Біологічні ефекти інсуліну. Рецептори інсуліну відкриті в багатьох типах клітин. Головними мішенями дії інсуліну є клітини м'язів, печінки, жирової тканини. Рецептори локалізовані у плазматичній мембрані, за хімічною природою є глікопротеїнами, вуглеводна частина яких знаходиться на зовнішній стороні мембрани. Рецептор складається із 4 субодиниць: дві альфа‑субодиниці зв'язують інсулін, а дві бета-субодиниці є трансмембранними білками з активністю тирозинкінази. При зв'язуванні інсуліну з рецептором стимулюється кіназна активність бета-субодиниць і відбувається автофосфорилювання їх, а також фосфорилювання ряду інших білків, що, у свою чергу, індукує активність цілого ряду ферментів. Вірогідно існує декілька вторинних посередників дії інсуліну, зокрема продукти розпаду інозитфосфатидів. Таким чином, інсулін запускає багатокаскадну розгалужену систему регуляторних реакцій.
Дія інсуліну на обмін вуглеводів. 1. Підвищення перенесення глюкози з крові в клітини м'язів, жирової тканини, лімфатичної тканини, печінки тощо. Під впливом інсуліну надходження глюкози в клітини м'язів, що знаходяться в стані спокою, зростає у 15-20 разів. Надходження глюкози в мозок, нерви, мозковий шар нирок, зародковий епітелій сім'яників, клітини ендотелію судин, кришталик не залежить від інсуліну. Точний механізм активації інсуліном транспортної системи для глюкози невідомий.
2. Активація глюкокінази, глікогенсинтетази печінки і в результаті збільшення синтезу глікогену. Також зростає синтез глікогену в м'язах. Інсулін гальмує дію адреналіну і глюкагону на процес глікогенолізу, знижуючи вміст у клітинах цАМФ.
3. Стимуляція гліколізу і використання продуктів розпаду (діоксіацетонфосфату і ацетил-КоА) для синтезу жирів. При тривалій дії інсулін індукує синтез ключових ферментів глюколізу.
4. Гальмування глюконеогенезу завдяки зниженню активності регуляторних ферментів процесу і пригнічення надходження амінокислот із позапечінкових тканин у печінку.
Отже, інсулін пригнічує утилізацію жирів і стимулює їх синтез. Можна зробити висновок, що одна із важливих функцій інсуліну полягає у зміні катаболізму вуглеводів і жирів для забезпечення організму енергією. При високій концентрації глюкози інсулін включає утилізацію вуглеводів і гальмує катаболізм жирів. І навпаки, при низькій концентрації глюкози низький вміст інсуліну в крові викликає утилізацію жиру в усіх тканинах, крім мозку.
Дія інсуліну на обмін білків і нуклеїнових кислот.
1. Стимуляція транспорту амінокислот із крові в тканини.
2. Підвищення синтезу білків у тканинах завдяки збільшенню концентрації амінокислот і стимуляції процесу трансляції матричних РНК.
3. Гальмування катаболізму білків, виходу амінокислот із тканини у кров.
4. Інсулін стимулює синтез ДНК і РНК. Збільшення швидкості реплікації і транскрипції забезпечує проліферацію клітин.
Таким чином, інсулін стимулює синтез білків і нуклеїнових кислот, зумовлює позитивний азотний баланс. Разом із соматотропіном інсулін стимулює ріст організму.
Глюкагон – це поліпептид, який складається із 29 амінокислотних залишків. Синтезується з білка-попередника в А-клітинах підшлункової залози: препроглюкагон – проглюкагон – глюкагон.
Після синтезу глюкагон депонується в гранулах і вивільняється в кров шляхом екзоцитозу. Секреція глюкагону гальмується глюкозою, іонами Са2+ та інсуліном. Концентрація глюкагону й інсуліну в крові змінюється протилежним чином: відношення інсулін/глюкагон максимальне під час травлення і мінімальне при голодуванні. Додатковим фактором є характер їжі. При споживанні великої кількості білків амінокислоти стимулюють секрецію і глюкагону, і інсуліну. Секреція одного інсуліну може викликати гіпоглікемію, а одночасне звільнення глюкагону компенсує гіпоглікемічний ефект інсуліну, стимулюючи глікогеноліз і глюконеогенез. При споживанні змішаної їжі глюкоза гальмує секрецію глюкагону і попереджує його викид під дією амінокислот.
Органи-мішені для глюкагону: печінка, міокард, жирова тканина, але не скелетні м'язи. Глюкагон взаємодіє з рецепторами, які локалізовані на плазматичній мембрані, що викликає активацію аденілатциклази, збільшення рівня цАМФ і активацію протеїнкіназ. Фосфорилювання регуляторних ферментів під дією протеїнкіназ стимулює одні метаболічні процеси і гальмує інші.
Механізм дії цього гормону - мембранно-цитозольний, через активацію аденілатциклази і утворення цАМФ.
Біохімічні ефекти глюкагону протилежні ефектам інсуліну (це контрінсулярний гормон). Цей гормон викликає потужну мобілізацію джерел енергії за рахунок активації катаболізму вуглеводів і ліпідів.
Вплив на обмін вуглеводів спрямований на підвищення концентрації глюкози в крові. Основна “мішень” дії глюкагону - печінка, де він:
1) стимулює розщеплення глікогену (активує глікогенфосфо-рилазу) і інгібує глікогенез (гальмує активність глікоген-синтази); глюкагон не впливає на глікогеноліз у м’язах;
2) підвищує інтенсивність глюконеогенезу. Це досягається через активацію синтезу ключового ферменту фосфоенолпіруват-карбоксикінази (ФЕПКК) - цАМФ підвищує швидкість транскрипції гену ФЕПКК
Вплив глюкагону на обмін ліпідів полягає в активації ліполізу. В адипоцитах гормон активує гормончутливу ліпазу, що сприяє підвищенню вільних жирних кислот в крові. Ці жирні кислоти можуть бути використані як джерела енергії або перетворюватися в печінці в кетонові тіла. В умовах інсулінової недостатності цей механізм є суттєвим у розвитку кетонемії.
Таким чином, глюкагон та інсулін є функціональними антагоністами. Ефекти глюкагону – це перша лінія захисту організму від гіпоглікемії в період голодування чи підвищених енергетичних затрат. Глюкоза в цих умовах використовується мозком, а в м'язах і в інших інсулінозалежних тканинах джерелом енергії служать жирні кислоти і кетонові тіла.
