доказательная медицина

При применении J1C эффективность должна превышать потенциальную опасность развития побочных эффектов (нежелательных реакций). «Клиническое впечатление» об эффективности препарата может быть ложным, частично вследствие субъективности врача и больного, а также необъективности критериев оценки.

Клинические исследования J1C служат основой доказательной фармакотерапии. Клиническое исследование — любое исследование J1C, проводимое для получения доказательств его безопасности и эффективности с участием людей в качестве субъектов, направленное на выявление или подтверждение фармакологического эффекта, нежелательных реакций, изучение фармакокинетики. Однако до начала клинических испытаний потенциальное ЛС проходит сложный этап доклинических исследований.

Доклинические исследования

Независимо от источника получения исследование биологически активного вещества (БАВ) заключается в определении его фармакодинамики, фармакокинетики, токсичности и безопасности.

Для определения активности и селективности действия вещества используют различные скрининговые тесты, проводимые в сравнении с эталонным препаратом. Выбор и количество тестов зависят от задач исследования. Так, для изучения потенциальных антигипертензивных ЛС, действующих предположительно как антагонисты а-адренорецепторовсосудов, изучаютin vitro связывание с этими рецепторами. Далее изучают антигипертензивную активность соединения на моделях экспериментальной артериальной гипертензии на животных, а также возможные побочные эффекты. В результате этих исследований может возникнуть необходимость химической модификации молекул вещества для достижения более желательных фармакокинетических или фармакодинамических свойств.

Клинические исследования лекарственных средств... • 175

Далее проводят токсикологическое исследование наиболее активных соединений (определение острой, субхронической и хронической токсичности), их канцерогенных свойств. Определение репродуктивной токсичности проводят в три фазы: изучение общего влияния на фертильность и репродуктивные свойства организма; возможных мутагенных, тератогенных свойств ЛС и эмбриотоксичности, а также влияния на имплантацию и эмбриогенез; длительные исследования на пери- и постнатальное развитие. Возможности для определения токсических свойств ЛС ограничены и дорогостоящи. При этом следует учитывать, что полученные сведения нельзя в полной мере экстраполировать на человека, а редкие побочные эффекты обычно выявляют лишь на этапе клинических испытаний. В на- с т о я щ е е время в качестве а л ь т е р н а т и в ы э к с п е р и м е н т а л ь н о й доклинической оценке безопасности и токсичности ЛС на животных иногда используют культуры клеток (микросомы, гепатоциты или образцы тканей).

Заключительная задача доклинических исследований — выбор способа производства исследуемого препарата (например, химический синтез, генная инженерия). Обязательным компонентом доклинической разработки ЛС служит разработка лекарственной формы и оценка её стабильности, а также аналитических методов контроля.

Клинические исследования

В наибольшей степени влияние клинической фармакологии на процесс создания новых ЛС проявляется при проведении клинических исследований. Многие результаты фармакологических исследований на животных раньше автоматически переносили на человека. Затем, когда всеми была осознана необходимость проведения исследований на человеке, клинические испытания обычно проводили на пациентах без их согласия. Известны случаи проведения заведомо опасных исследований над социально незащищёнными лицами (заключёнными, душевнобольными и т.д.). Потребовалось длительное время, чтобы сравнительный дизайн исследования (наличие «опытной» группы и группы сравнения) стал общепринятым. Вероятно, именно ошибки в планировании исследований и анализе их результатов, а порой фальсификации последних стали причиной ряда гуманитарных катастроф, связанных с выпуском токсических препаратов, например раствора сульфаниламида в этиленгликоле (1937), а также талидомида (1961), который назначали в качестве противорвот-

Клинические исследования лекарственных средств... • 177

этического комитета, а вся деятельность в целом осуществляется в соответствии с принципами Хельсинкской Декларации.

При проведении клинических испытаний на людях исследователь решает три основные задачи:

1. Установить, насколько фармакологические эффекты, выявленные в экспериментах на животных, соответствуют данным, которые могут быть получены при использовании J1C у человека;

2. Показать, что применение ЛС оказывает значительное терапевтическое действие;

3. Доказать, что новое ЛС достаточно безопасно для применения у людей.

Этические и правовые нормы клинических исследований. Гарантии прав пациентов и соблюдение этических норм — сложная проблема клинических испытаний. Они регламентированы вышеперечисленными документами, гарантом соблюдения прав пациентов служит Комитет по этике, одобрение которого необходимо получить до начала клинических испытаний. Основная задача Комитета — защита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их безопасности. Этический комитет рассматривает информацию о препарате, оценивает структуру протокола клинических испытаний, содержание информированного согласия и биографии исследователей с последующей оценкой потенциального риска для пациентов и соблюдения их гарантий и прав.

Пациент может участвовать в клинических испытаниях только при полном и сознательном добровольном согласии. Каждого пациента необходимо полностью проинформировать о возможных последствиях его участия в конкретном клиническом испытании. Он подписывает информированное письменное согласие, где изложены цели исследования, его преимущества для пациента в случае его участия в исследовании, нежелательные побочные реакции, связанные с исследуемым препаратом, обеспечение испытуемого необходимой медицинской помощью в случае их выявления в ходе испытания, информация о страховании. Важная сторона защиты прав пациента — соблюдение конфиденциальности.

Участники клинического исследования. Первое звено клинических испытаний — разработчик ЛС или спонсор (обычно фармацевтическая компания), второе — медицинское учреждение, на базе которого проводят испытание, третье — пациент. Связующим звеном между заказчиком и медицинским учреждением могут выступать кон- трактно-исследовательские организации, берущие на себя задачи и

178 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I<0- Глава 5

обязанности спонсора и осуществляющие контроль за данным исследованием.

Проведение клинических исследований. Надёжность результатов клинических испытаний полностью зависит от тщательности их планирования, проведения и анализа. Любое клиническое испытание следует проводить по строго определённому плану (протоколу исследования), идентичному для всех медицинских центров, принимающих в нём участие.

Протокол исследования включает описание цели и дизайна исследования, критериев включения (и исключения) в испытание и оценки эффективности и безопасности проводимого лечения, методов лечения субъектов исследования, а также методов и сроков оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективности и безопасности.

• Цели испытания должны быть точно сформулированы. При испытании лекарственного препарата это обычно ответ на вопрос: «Насколько эффективен данный терапевтический подход при определённых условиях в сравнении с другими терапевтическими методами или отсутствием терапии вообще?», а также оценка коэффициента польза/риск (по крайней мере, по регистрации частоты побочных реакций). В некоторых случаях цель более узкая, например определение оптимального режима дозирования препарата. Независимо от цели необходимо чётко сформулировать, какой конечный результат будет определён количественно.

• Правила ICH GCP не допускают использования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (за исключением здоровых добровольцев, привлекаемых для исследования ф а р м а к о к и н е т и к и или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям исключения.

— Обычно к участию в исследованиях не допускают беременных, кормящих грудью, больных с тяжёлыми нарушениями функций печени и почек, отягощённым аллергологическим анамнезом. Недопустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, а также военнослужащих, заключённых.

-Клинические испытания на несовершеннолетних пациентах проводят лишь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен исключительно для лечения детских болезней или исследование проводят для получения информации об оптимальной дозировке препарата для детей. Необходимы предварительные исследования

данного J1C у взрослых или совершеннолетних с аналогичным заболеванием, результаты которых служат основой для планирования исследований у детей. При исследовании фармакокинетических параметров J1C следует помнить о том, что по мере роста функциональные показатели детского организма быстро меняются.

—В исследование следует включать больных с чётко верифицированным диагнозом и исключать больных, не соответствующих определённым заранее критериям постановки диагноза.

—Обычно из исследования исключают пациентов с определённым риском побочных реакций, например больных бронхиальной астмой при испытании новых (З-адреноблокаторов,язвенной болезнью — новых НПВС.

—С определёнными проблемами сопряжено изучение действия ЛС у пациентов пожилого возраста в связи с наличием у них сопутствующих заболеваний, нуждающихся в фармакотерапии. При этом может возникать взаимодействие лекарственных препаратов. Следует учитывать, что побочные эффекты у пожилых больных могут возникнуть раньше и при применении меньших доз, чем у больных среднего возраста (например, лишь после широкого применения НПВС беноксапрофена было обнаружено, что он токсичен для больных пожилого возраста в дозах, относительно безопасных для более молодых).

•В протоколе исследования для каждой группы испытуемых должны быть представлены сведения о препаратах, дозы, пути и способы введения, периоды лечения, препараты, применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или исключено протоколом.

•В разделе протокола «Оценка эффективности» необходимо перечислить критерии оценки эффективности, методы и сроки регистрации её показателей. Например, при испытании нового антигипертензивного препарата у больных с артериальной гипертензией в качестве критериев эффективности (помимо динамики клинических симптомов) используют 24-часовоемониторирование АД, измерение систолического и диастолического давления в положении больного лёжа и сидя, при этом эффективным считают среднее диастолическое давление в положении сидя менее 90 мм рт.ст. или снижение этого показателя на 10 мм рт.ст. и более после окончания лечения по сравнению с исходными цифрами.

180<0- Клиническая фармакология <0- Часть I<0- Глава 5

•Безопасность JTC оценивают в течение всего исследования путём анализа физикальных данных, анамнеза, проведения функциональных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения фармакокинетических параметров, регистрации сопутствующей терапии, а также побочных эффектов. Информацию о всех побочных реакциях, отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуальную регистрационную карту и карту о побочном явлении. Побочное явление — любое нежелательное изменение состояния больного, отличное от состояния перед началом лечения, связанное или не связанное с изучаемым препаратом или любым другим препаратом, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии.

•Статистическая обработка данных клинического исследования необходима, так как обычно изучают не все объекты интересующей совокупности, а проводят случайный отбор вариантов. Предназначенные для решения этой статистической задачи методы называют методами рандомизации, то есть распределение испытуемых на опытную и контрольную группы случайным образом. Процесс рандомизации, длительность лечения, последовательности периодов лечения и критерии прекращения испытания отражают в дизайне исследования. С проблемой рандомизации тесно связана проблема «слепоты» исследования. Цель слепого метода — устранение возможности влияния (осознанного или случайного) врача, исследователя, пациента на получаемые результаты. Идеально испытание с использованием двойного слепого метода, когда ни пациент, ни врач не знают, какое лечение получает пациент. Для исключения субъективного фактора, влияющего на лечение, при проведении клинических испытаний используют плацебо («пустышку»), что позволяет разграничить собственно фармакодинамические и суггестивные эффекты препарата, отличить эффект JIC от спонтанных ремиссий в течении заболевания и влияния внешних факторов, избежать получения ложноотрицательных заключений (например, равная эффективность исследуемого препарата и плацебо может быть связана с применением недостаточно чувствительного метода оценки эффекта или низкой дозой J1C).

Индивидуальная регистрационная карта служит связующим ин- ф о р м а ц и о н н ы м звеном между исследователем и заказчиком испытания и включает следующие обязательные разделы: скрининг, критерии включения/исключения, повизитные блоки, назначение исследуемого препарата, предшествующая и сопутствующая терапия, регистрация нежелательных лекарственных реакций и завершение клинического исследования.

Клинические исследования лекарственных средств... • 181

Фазы клинического исследования. Клинические исследования J1C проводят в учреждениях здравоохранения, имеющих лицензии на их проведение. Специалисты, участвующие в клинических испытаниях, должны пройти специальную подготовку по правилам проведения качественных клинических испытаний. Контроль за проведением испытаний осуществляет Департамент государственного контроля JIC и медицинской техники.

Последовательность изучения J1C подразделяют на четыре фазы (табл. 9-1).

Таблица 9-1.Фазы клинических исследований