новорожденные

Особенности клинической фармакологии у новорождённых

Всасывание. На всасывание JIC у новорождённых оказывают влияние физиологические факторы, различные патологические состояния, состояние кровоснабжения тканей, путь введения JIC.

•У новорождённых, особенно недоношенных, секреция соляной кислоты значительно снижена, скорость опорожнения желудка обычно замедлена. Интенсивность перистальтики и, следовательно, скорость прохождения пищи по кишечнику в большинстве случаев непредсказуема и лишь у незначительной части новорождённых зависит от характера вскармливания . Всё вышесказанное обусловливает существенные различия в степени и скорости всасывания J1C у детей разного возраста. Так, например, у новорождённых до 15 дней жизни отмечают задержку всасывания фенитоина, р и ф а м п и ц и н а , ампициллина, цефалексина. Всасывание же дигоксина и диазепама существенно не зависит от возраста. Биодоступность препаратов с высоким печёночным клиренсом (например, пропранолола) у новорождённых может быть меньшей, чем у более взрослых детей, при этом отмечают большие индивидуальные отличия.

•При диарее нарушается всасывание ампициллина, при стеаторее — жирорастворимых витаминов. Всасывание JIC после введения внутримышечно (в/м) зависит главным образом от кровоснабжения мышц и наличия некоторых патологических состояний (например, отёков), поэтому варьирует в широких пределах.

•При трансдермальном назначении JIC новорождённым следует учитывать более интенсивное, чем у взрослых, их всасывание. Поэто-

Особенности клинической фармакологии у беременных... -Ф-147

му, например, при необходимости местного назначения глюкокортикоидов выбирают наименее токсичный препарат. Борная кислота, входящая в состав многих присыпок, может всасываться через кожу и вызывать диарею, усугублять течение потницы и некоторых других кожных заболеваний. Даже через неповреждённые кожные покровы могут всасываться производные анилина (входящие в состав красок на белье), вызывающие метгемоглобинемию.

Распределение. Различия в распределенииJIC у детей разных возрастных групп зависят от относительного содержания воды (у недоношенного ребёнка — 86% массы тела, у доношенного новорождённого — 75%, к концу1-гогода жизни — около 65%), способности J1C связываться с белками и тканевыми рецепторами, состояния кровообращения, степени проницаемости гистогематических барьеров [например, проницаемость ГЭБ для большинства липофильныхЛС (наркотических анальгетиков, общих и местных анестетиков, седативных и снотворных препаратов) значительно повышена]. Так, в головном мозге новорождённых концентрация морфина выше, чем у детей более старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также способствуют более быстрому проникновению этих ЛС в ЦНС, в связи с чем их почти не используют в анестезиологической практике у новорождённых, а у детей в возрасте от 6 мес до 1 года их применяют в меньших дозах.

• При ацидозе (весьма характерном для больных детей) вообще существенно меняется распределение ЛС: усвоение тканями кислых препаратов увеличивается, а щелочных — снижается (влияние рН на степень ионизации слабых электролитов). Токсические эффекты ацетилсалициловой килоты у детей отмечаются чаще, чем у взрослых, так как при снижении рН крови уменьшается степень ионизации салицилатов, что ведёт к увеличению проникновения их через тканевые барьеры. Почечный клиренс салицилатов увеличивается при повышении рН мочи.

• У новорождённых объём внеклеточной жидкости составляет примерно 45% (у недоношенных — до 50%) массы тела, в то время как у детей в возрасте 4—6мес — 30%, 1 года — 25%; отмечают также её интенсивный суточный обмен (у грудного ребёнка обменивается 56% внеклеточной жидкости, у взрослого — лишь 14%). Это способствует быстрому проникновению во внеклеточную жидкость гидрофильных ЛС и столь же быстрому выведению их. В то же время у новорождённых снижено количество жира: примерно 3% общей массы тела у недоношенных, 12% — у доношенных детей (по срав-

148 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I<0- Глава 5

нению с 30% у детей в возрасте 1 года и 18% у молодых здоровых людей). Поскольку распределение JIC между внеклеточной жидкостью и жировым депо происходит в соответствии с их липо- и гидрофильностью, эти свойства JIC играют ведущую роль в распределении J1C. Препараты, хорошо растворимые в воде и незначительно связывающиеся с белками, интенсивно проникают во внеклеточную жидкость, и их концентрация в крови снижается. Поэтому иногда целесообразнее дозировать J1C (например, сульфаниламиды, бензилпенициллин, амоксициллин) из расчёта на внеклеточную жидкость, а не на общую массу тела. При дегидратации или шоке объём внеклеточной жидкости снижается, а концентрация водорастворимого препарата в плазме крови повышается, в связи с чем возрастет вероятность развития побочных эффектов.

• Объём распределения многих JIC (дигоксина, противосудорожных, седативных препаратов, транквилизаторов) у детей выше, чем у взрослых. Величина объёма распределения (в отличие от Т| / 2 ) не имеет такой же чёткой зависимости от возраста, причём этот показатель достигает значений взрослого быстрее, чем Т .

Связывание сбелками плазмы крови. У новорождённых по сравнению со взрослыми связывание JIC с белками плазмы крови меньше (поэтому выше концентрация свободной фракции JIC), так как у них меньшее количество белков плазмы крови (в частности, альбуминов), имеются качественные различия в связывающей способности белков, а также высокие концентрации свободных жирных кислот, билирубина и гормонов (поступивших в организм ещё во внутриутробном периоде), конкурирующих с JIC за связь с белками плазмы. Содержание альбуминов, их связывающая способность,

атакже общее количество белков достигают уровня взрослых к концу 1-гогода жизни. Нарушение связывания JIC с белками часто отмечают у новорождённых и детей с ацидозом, уремией, нефротическим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищей,

атакже при отравлении некоторыми J1C. Сами JTC также могут нарушать связывание эндогенных веществ с белками. Так, салицилаты и большинство сульфаниламидов, активно связывающихся с альбуминами плазмы, вытесняют билирубин. При повышении концентрации неконъюгированного билирубина в плазме крови возникает желтуха, билирубин легко проникает через ГЭБ (особенно на фоне ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Аналогично влияют на связь билирубина с белками плазмы водорастворимые производные витамина К.

Метаболизм JIC

У новорождённых реакции конъюгации и окислительные реакции протекают достаточно интенсивно. Нарушение процессов глюкуронирования может возникать у детей с низкой концентрацией глюкуронил трансферазы и уридиндифосфат дегидрогеназы, глюкуроновой кислоты. Так, хлорамфеникол в терапевтических дозах может вызвать серьёзные токсические эффекты в связи с нарушением конъюгации, недостаточным выведением почками и последующим повышением концентрации в плазме крови. Процессы конъюгации могут нарушать также налидиксовая кислота, салицилаты, индометацин. В то же время скорость выведения парацетамола почти не различается у новорождённых и взрослых, поскольку он главным образом подвергается сульфатированию. Окислительное гидроксилирование у новорождённых (особенно у недоношенных) протекает замедленно, в связи с чем экскреция фенобарбитала, лидокаина, фенитоина и диазепама резко снижена. Так, Т| /2диазепама уменьшается с возрастом(38—120ч у недоношенных,22—46ч у доношенных новорождённых и15—21ч у детей в возрасте1—2лет). В связи с этими особенностями фармакокинетики при назначении диазепама беременным незадолго до родов у новорождённых отмечают значительное накопление препарата и его метаболитов. Интенсивность эфирного гидролиза также снижена у новорождённых, поскольку активность эстераз зависит от возраста. Именно этим объясняют угнетение дыхания и брадикардию у новорождённых при использовании для обезболивания родов местной анестезии.

Помимо обусловленных возрастом физиологических особенностей метаболизма, существуют другие факторы, влияющие на скорость биотрансформации JIC у новорождённых. Длительное воздействие некоторых J1C может вызвать индукцию ферментов печени. Например, фенобарбитал используют для повышения активности глюкуронил трансферазы при гипербилирубинемии новорождённых. Показано, что применение фенобарбитала у рожениц, а также у новорождённых сразу после родов снижает частоту развития гипербилирубинемии в позднем неонатальном периоде, повышает скорость выведения диазепама, его метаболитов и салицилатов.

Скорость метаболизма JTС зависит также от их связывания с белками плазмы крови, например слабое связывание фенитоина приводит к повышению скорости его метаболизма.

Ряд заболеваний и патологических состояний оказывает дополнительное воздействие на биотрансформацию JIC и соответственно

150 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I<0- Глава 5

влияет на силу или даже видоизменяет их фармакодинамические эффекты, что затрудняет рациональную фармакотерапию новорождённых. Т большинства JIC удлиняется в раннем детском возрасте, что определяет необходимость снижения дозы или увеличения интервала между введениями. Максимальное увеличение Т J1C отмечено у недоношенных новорождённых, затем он постепенно уменьшается, составляя через 1—2мес 50% показателя у взрослых.

Выведение. Выделительная функция почек у новорождённых развита недостаточно (на единицу поверхности тела величина клубочковой фильтрации составляет30-40%,а канальцевой секреции — 17% этого показателя у взрослых). Уровень клубочковой фильтрации, характерный для взрослых, достигается через несколько месяцев после рождения, а секреторная функция канальцев — несколько позже. У новорождённых, особенно недоношенных, недостаточно развиты механизмы канальцевой секреции, постепенно происходит созревание механизмов активного тубулярного транспорта для слабых органических кислот и оснований. Существует связь между экскрецией электролитов и постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. Причиной низкой концентрации мочи у новорождённых считают не недостаток АДГ, а низкую чувствительность рецепторов к нему. Высокое содержание альдостерона и ренина в крови новорождённых — компенсаторная реакция на снижение чувствительности рецепторов к этим гормонам. Особенности выведения воды и электролитов в неонатальном периоде необходимо учитывать при проведении инфузионной терапии и введении диуретиков. Применение электролитов, особенно гидрокарбоната натрия, должно быть ограничено, так как у новорождённых экскреция Na+ снижена. Рекомендуют избегать введения Na+ в первые 3 дня жизни, а введение К+ допустимо лишь при нормальном функционировании почек. Учитывая тенденцию к задержке воды и электролитов, введение диуретиков новорождённым показано, особенно при проведении инфузионной терапии. Однако, учитывая незрелость транспортных систем почек и недостаточное поступление ЛС в почечные канальца, для оказания диуретического эффекта дозу тиазидов приходится повышать по сравнению с дозами у взрослых. Эффект же фуросемида и других петлевых диуретиков не связан с накоплением препарата в клетках канальцев. Однако следует учитывать, что у новорождённогоиз-засниженной фильтрации и канальцевой секреции Т, фуросемида больше, чем у взрослых, в 8 раз и составляет4—9ч (у взрослых

Особенности клинической фармакологии у беременных... -Ф-151

30—70мин). Разная степень зрелости почечных функций — причина различий в фармакокинетике многих антибиотиков у доношенных и недоношенных новорождённых.