беременные

 2 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I<0- Глава 5

Особенности клинической фармакологии у беременных... -Ф-133

Во внутриутробном развитии выделяют следующие критические периоды, отличающиеся повышенной чувствительностью к различным факторам внешней среды, в т.ч. и воздействию JIC.

1.Период предимплантационного развития бластоцисты (1-аянед беременности). В этом периоде наблюдают максимальный риск токсического действия JIC, проявляющегося чаще всего в гибели зародыша до установления факта беременности.

2.Стадия эмбриогенеза (обычно заканчивается к 8-йнед беременности) — J1C может оказать эмбриотоксическое и тератогенное действия. В период органогенеза наиболее чувствительны первые3—6нед после зачатия. Тератогенного действия JIC в этот период практически не отмечается.

3.Период, непосредственно предшествующий родам, — J1C, назначаемые роженице, могут изменить течение родов и снизить адаптацию новорождённого к новым условиям существования.

134 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I<0- Глава 5

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных

• Особенности всасывания. Во время беременности снижены сократительная и секреторная функции желудка, что приводит к замедлению всасывания плохо растворимых J1C. В то же время всасываемость других J1C может повышаться в результате увеличения времени их пребывания в кишечнике в связи с ослаблением его моторики. Индивидуальные различия в адсорбции J1C у беременных зависят от срока беременности, состояния ССС, Ж К Т и физи-ко-химическихсвойств J1C.

•Особенности распределения. Во время беременности вследствие увеличения объёма циркулирующей крови(ОЦК), клубочковой фильтрации, активности печёночных ферментов могут измениться объём распределения J1C, интенсивность их метаболизма и элиминации.

—Увеличение объёма внеклеточной жидкости, ОЦК, почечного кровотока и клубочковой фильтрации, а также поступление J1C в организм плода и амниотическую жидкость приводят к снижению концентрации некоторых J1C в крови беременных (по сравнению с небеременными).

—Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15 нед беременности до 2 нед после родов) отмечено уменьшение связывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что обусловлено снижением их количества, конкуренцией за связывание с белками между ЛС и ненасыщенными жирными кислотами, концентрация которых во время беременности значительно возрастает. Снижение степени связывания с белками приводит

ктому, что концентрация свободной фракции ЛС значительно повышается (например, диазепама — более чем в 3 раза).

•Особенности метаболизма. Во время беременности изменяется активность многих печёночных ферментов, участвующих в метаболизме ЛС (эстрогены снижают, а прогестины повышают содержание изофермента цитохрома Р450 ЗА4). При беременности

снижена активность N-деметилазыи глюкуронил трансферазы, следствием чего считают, например, увеличение Т кофеина (вI триместре беременности он равен 5,3 ч, воII — 12 ч и вIII — 18 ч). На интенсивность печёночного метаболизма влияет также увеличение соотношения величины сердечного выброса и печёночного кровотока.

Особенности клинической фармакологии у беременных... -Ф-135

•Особенности выведения. У беременных увеличена скорость клубочковой фильтрации и возрастает реабсорбция в почечных канальцах. В поздние сроки беременности скорость почечной элиминации существенно зависит от положения тела. Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в фармакокинетику ЛС.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у плода

• Особенности всасывания. ЛС, поступившие в амниотическую жидкость, могут всосаться в Ж К Т плода, количество всосавшегося ЛС будет зависить от объёма поглощаемой амниотической жидкости (в конце беременности он равен5—7мл/ч). В связи с ранним появлением активности глюкуронил трансфераз в слизистой оболочке тонкой кишки конъюгаты, экскретируемые почками плода, могут реабсорбироваться, что приводит к рециркуляции некоторых ЛС и удлинению их действия на плод. Через кожу плода происходят абсорбция и экскреция водорастворимых ЛС.

• Особенности распределения.

—Гидрофильные ЛС имеют больший объём распределения, а липофильные ЛС накапливаются в основном в последний триместр

^ беременности.

— ЛС в меньшей степени связываются с белками плазмы крови, так 4 как в плазме крови плода содержание белков меньше, чем в крови беременной и новорождённого. Кроме того, снижение белковосвязывающей способности плазмы крови беременной (конкурентные отношения с эндогенными субстратами — гормонами, свободными жирными кислотами) может оказывать значительное влияние на распределение ЛС в системебеременная—плод.Это ведёт к увеличению содержания свободной фракции ЛС и повышает риск поражения плода, усугубляемый особенностями его кровообращения. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену, 68 - 80% крови из которой проходит в печень через воротную вену, а около20—40%попадает через шунт : (венозный проток) в нижнюю полую вену и достигает сердца и

головного мозга, минуя печень.

• Особенности метаболизма. Метаболизм ЛС у плода протекает медленнее, чем у взрослых. Активность ферментов, участвующих в

136 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I<0- Глава 5

микросомальном окислении JIC, обнаруживают уже в конце I триместра, однако они более активны в отношении эндогенных веществ. Органы биотрансформации ксенобиотиков у плода (в порядке убывания значимости) — надпочечники, печень, поджелудочная

. железа и половые железы. В процессе метаболизма некоторые J1C окисляются до эпоксидов, обусловливающих в большинстве случаев тератогенное действие J1C. Концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках выше, чем в печени. Разные изоферменты цитохрома Р450 приобретают функциональную активность неодновременно, что служит причиной различающейся окислительной способности в отношении различных J1C, относящихся иногда к одной группе веществ. Например, теофиллин подвергается метаболическим превращениям раньше и быстрее кофеина. Обнаружена уникальная способность тканей печени плода метилировать теофиллин, превращая его в кофеин. Другие ферменты и ферментативные процессы у плода отстают в функциональной активности. Превалирование в пренатальном периоде сульфатной конъюгации может быть следствием гормональных влияний во время беременности. Биотрансформация J1C путём связывания с глюкуроновой кислотой ограничена, её дефицит частично компенсирует сульфатирование.

•Особенности выведения.

—Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена плода и J1C — плацента, при этом важный фактор, определяющий транспорт веществ через плаценту, — растворимость в жирах.

—Второй по значению экскреторный орган — почки. К концу беременности моча содержит в 2—5раз больше мочевины, креатинина и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Экскреция JIC почками плода зависит от развития процессов реабсорбции и секреции в канальцах почек.

—Из амниотической жидкости J1C могут попасть в Ж К Т плода и реабсорбироваться в кишечнике.

Особенности фармакодинамики

лекарственных средств у плода

Вопрос о чувствительности рецепторов организма плода к J1C изучен недостаточно. Существует мнение, что уже на самых ранних стадиях развития плода появляются рецепторы, чувствительные к действию J1C. Выраженность действия J1C на плод определяется ско-

Особенности клинической фармакологии у беременных... -Ф-137

ростью трансплацентарного движения J1C, сроком беременности, особенностями метаболизма в организме беременной, плода и в плаценте. Созревание рецепторов в органах плода происходит на разных сроках внутриутробного развития. Например, на сроке гестации 12— 24 нед функционируют (3-адренорецепторы,аа-адренорецепторыещё неактивны.

Частные вопросы применения лекарственных средств у беременных

• Антимикробные средства. У плода повышен риск развития токсического действия антибиотиков. На поздних сроках беременности тетрациклины в больших дозах (особенно при парентеральном введении) могут вызвать у плода острую жёлтую дистрофию печени, а в небольших дозах (концентрация в пупочных сосудах составляет 50—60%содержания в крови беременной) — окрашивание в жёлтый цвет зубов ребёнка, их гипоплазию, а также замедленное развитие костного скелета.

— Пенициллины (особенно полусинтетические) и цефалоспорины также проникают через плаценту, создавая в тканях плода терапевтическую концентрацию (токсического действия на плод при этом обычно не оказывают). Способность пенициллинов проникать через плацентарный барьер находится в обратной зависимости от степени связывания с белками плазмы.

— Стрептомицин быстро проходит через плаценту (концентрация его в крови у плода около 50% содержания в крови беременной) и может оказывать нейротоксическое (в т.ч ототоксическое) действие, вызывать различные нарушения в строении костей скелета.

— В последний триместр беременности не следует назначать сульфаниламиды (особенно длительного действия), так как они интенсивно связываются с белками плазмы, вытесняют билирубин и могут вызвать желтуху у новорождённых. Кроме того, сульфаниламиды (а также нитрофураны) могут вызвать гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.Ко-тримоксазолможет нарушить обмен фолиевой кислоты как у матери, так и у ребёнка.

тМетронидазол и триметоприм не применяют в I триместре бере-

гменности из-завысокого риска эмбриотоксического действия.

138 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I<0- Глава 5

— При беременности можно применять при необходимости следующие противомикробные JIC:

•на 1—3-ммесяце — пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидовая кислота;

•на 4 - 8 - м месяце — пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидовая кислота, сульфаниламиды, ко-тримоксазол,нитрофураны, налидиксовая кислота;

•на последних неделях — пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидовая кислота.

•Ненаркотические анальгетики при необходимости рекомендуют применять в малых дозах и кратковременно. Относительно безопасными считают парацетамол и малые дозы ацетилсалициловой кислоты. При использовании НПВС на поздних сроках беременности вследствие угнетения синтеза простагландинов (Пг) и, соответственно, ослабления родовой деятельности возможны осложнения в виде переношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с формированием лёгочной гипертензии. Последнее чаще вызывают

сильные НПВС, например индометацин и диклофенак (табл. 6-4).

•Противорвотные J1C. Тошнота и рвота в утренние часы возникают у 80% беременных. Эти симптомы появляются обычно на 4-йнеделе беременности и исчезают (чаще всего самопроизвольно) на12—14-йнеделе. Около 20% беременных продолжают испытывать тошноту и рвоту на всём протяжении беременности. Обычно необходимости в лекарственной терапии этого состояния не возникает. Если же

рвота приводит к выраженной дегидратации, снижению массы тела, развитию метаболического ацидоза, для беременной и плода безопаснее проведение фармакотерапии. После исключения органических заболеваний Ц Н С и Ж К Т назначают пиридоксин (50— 100 мг/сут), часто в сочетании с прометазином (10—25мг/сут), метоклопрамидом (10 мг в/м или 5 мг в/в каждые 6 ч). Метоклопрамид назначают преимущественно при неукротимой рвоте и, как правило, лишь на поздних сроках беременности.

Нейролептики и транквилизаторы. Хлорпромазин, в ряде случаев применяемый для лечения гестозов, проникает через плацентарный барьер (концентрация его в крови плода составляет около 50% содержания в крови беременной), тератогенного действия не выявлено, однако может оказать гепатотоксическое действие, вызвать ретинопатию. При нарушениях сна беременным можно назначать

Особенности клинической фармакологии у беременных... -Ф-139

Таблица 6-4. Побочное действие и применение противовоспалительных препаратов при беременности

диазепам в умеренных дозах, однако на последних неделях беременности его не применяют (может вызвать угнетение дыхания у ново - рождённого) .

• Антигипертензивные J1C назначают при п о в ы ш е н и и диастоличес - кого АД выше 90 мм рт.ст. М о ж н о применять в малых дозах метилдопу, некоторые (3-адреноблокаторы(пропранолол может у беременной п о в ы с и т ь тонус м а т к и , с н и з и т ь с е р д е ч н ы й выброс, вызвать

140 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I<0- Глава 5

гипотрофию плаценты, а у плода, проходя в неизменённом виде через плаценту, обусловить брадикардию, гипоксию, гипогликемию, гипербилирубинемию, снизить компенсаторную тахикардию в ответ на гипоксию). Введение парентерально магния сульфата беременной перед родами может привести к появлению у новорождённого снижения тонуса скелетных мышц и выраженной заторможенности. Тиазидные диуретики способны вызвать тромбоцитопению, нарушения электролитного баланса.

•Гормональные препараты. Эстрогены и прогестины не следует применять в первые 4 мес беременности из-зариска нарушения развития сердца и конечностей и возможности развития псевдогермафродитизма у мальчиков. Тератогенное действие гормональных контрацептивов описывают синдромом VACTERL (вертебральные, анальные, кардиальные, трахеальные, эзофагальные, ренальные аномалии и аномальное строение конечностей). Тератогенное действие глюкокортикоидов проявляется развитием катаракты, гипо-

плазии надпочечников, однако риск их побочного действия для плода несравнимо меньше пользы для беременной при тяжёлых системных заболеваниях соединительной ткани или бронхиальной астме.

•Препараты для наркоза, наркотические анальгетики, снотворные J1C. Эфир, хлороформ, закись азота, проникая через плаценту, могут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не рекомендуют использовать для обезболивания родов и при кесаревом сечении. Морфин, барбитураты, бензодиазепины также быстро проходят через плацентарный барьер, угнетают дыхательный центр плода (концентрация их в Ц Н С у плода выше, чем у беременной). При злоупотреблении беременной этими препаратами они могут вызвать синдром отмены у новорождённого.

•Антикоагулянты. Гепарин не проникает через плаценту и рекомендован для применения у беременной при необходимости. Непрямые антикоагулянты проникают через плаценту в неизменённом виде и могут вызвать кровоизлияния у плода даже при отсутствии проявлений геморрагического синдрома у беременной. В I триместре беременности непрямые антикоагулянты могут оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действия (гипоплазия носа, укорочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, аномалии развития костей).

•Витамины и фитопрепараты.

—Гипо- и гипервитаминозы могут привести к нарушениям развития плода. Недостаток витамина В2 вызывает аномалии развития

Особенности клинической фармакологии у беременных... -Ф-141

конечностей, расщепление твёрдого нёба, витамина А — расщепление твёрдого нёба и анэнцефалию, фолиевой кислоты — пороки развития ССС, органов зрения (микро- и анофтальмию, катаракту); витамина С (так же, как и его избыток) — прерывание беременности (гиповитаминоз С также приводит к повышению проницаемости капилляров, нарушению тканевого дыхания), витамина Е — нарушение развития эмбриона и его гибель (у родившихся детей наблюдают аномалии мозга, глаз и скелетных костей).

— К лекарственным растениям, препараты которых не рекомендовано применять беременным в связи с содержанием в них алкалоидов пирролизидина, обладающих тератогенным действием, относят барбарис, цимицифугу обыкновенную, дымянку аптечную, можжевельник обыкновенный, ламинарию морскую, полынь обыкновенную, мяту болотную.

•Противосудорожные J1C. Фенитоин в 10% случаев вызывает задержку внутриутробного развития, различные нарушения строения лицевого черепа (короткий седловидный нос), аномалии сердца и половых органов, отсутствие ногтей. При беременности предпочтение отдают более безопасным препаратам (барбитуратам и бензодиазепинам).

•Гипогликемические препараты. При беременности предпочтение отдают инсулину. П р о и з в о д н ы е сульфонилмочевины безопас - нее бигуанидов. Их приём, однако, следует прекратить за 4 дня до предполагаемых родов во избежание развития у новорождённого гипогликемии. Пероральные гипогликемические J1C у беременных применяют, если они были эффективны до беременности, если гипергликемия развилась при сахарном диабете, контролируемом ранее соблюдением диеты, если гипергликемия впервые выявлена во время беременности и контролируется соблюдением диеты.

Принципы фармакотерапии беременных

При назначении J1C беременным следует учитывать следующие факторы.

• Ни одно J1C (даже для местного применения) не следует считать абсолютно безопасным для плода, так как плацентарный барьер пропускает большинство J1C с молекулярной массой до 1000 Д, а в ряде случаев — и более крупные молекулы за счёт пиноцитоза;проницаемость плаценты возрастает до 32—35нед беременности. Стрессовые ситуации, гестозы могут повышать проницаемость плаценты. При сахарном диабете, преэклампсии, артериальной гипертензии на поздних сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной стороны, ограничивает поступление JTC к плоду, с другой, — снижает их содержание в оттекаемой крови.