Ядовитые вещества могут поступать в организм различными путями: через рот, дыхательные пути, кожу, слизистые оболочки, плаценту и др.
Поступление ядов в организм через рот. Статистика показывает, что наибольшее число отравлений происходит в результате поступления ядов в организм через рот. Этот путь проникновения ядов в организм характерный для большинства пищевых и бытовых отравлений. При пищевых отравлениях яды поступают через рот вместе с пищей.
Яды, поступившие в организм через рот, могут всасываться как во рту, так и в соответствующих отделах пищевого канала.
Вещества, всасывающиеся в кровь из слизистой оболочки полости рта, не подвергаются воздействию желудочного и кишечного соков. Они не поступают непосредственно в печень, как это происходит после всасывания их из желудка и кишок. Слизистой оболочкой рта всасываются цианиды, никотин, фенол, нитроглицерин и другие вещества. Этиловый спирт и спиртовые растворы некоторых веществ также могут проникать в организм через слизистую оболочку полости рта.
Значительно большее число ядовитых веществ, поступивших в организм через рот, всасываются в желудке и тонкой кишке. Скорость всасывания веществ, поступивших в пищевой канал, зависит от их физических и химических свойств, рН содержимого желудка и кишок. Ядовитые вещества кислотного и основного характера всасываются в пищевом канале в виде недиссо-циированных молекул.
рН желудочного сока приблизительно равен единице. При этом значении рН подавляется диссоциация поступивших в желудок кислот. В результате этого вещества кислотного характера находятся в виде недиссоциированных молекул, которые хорошо всасываются в желудке. К таким веществам относятся барбитураты, которые под влиянием кислой среды желудочного сока переходят в кислотную форму, практически не диссоциирующую при рН=1. В желудке также всасываются молекулы многих недиссоциированных веществ, а также липидофильные вещества.
Органические вещества основного характера (алкалоиды, их синтетические аналоги и многие амины) под влиянием кислой среды желудочного сока превращаются в хорошо диссоциирующие соли. Поэтому органические вещества основного характера не всасываются в желудке.
Содержимое тонкой кишки имеет рН = 5,07...7,07. При этом значении рН большинство алкалоидов, их синтетические аналоги и другие вещества основного характера находятся в виде недиссоциированных молекул, которые хорошо всасываются в тонкой кишке. Кроме того, в тонкой кишке, как и в желудке, всасываются липидорастворимые вещества.
Поступление ядов через дыхательные пути (ингаляционный путь). Через дыхательные пути в организм могут проникать ядовитые вещества, находящиеся в окружающем воздухе в виде газов, паров или пыли. Отравления путем вдыхания указанных веществ могут происходить главным образом в недостаточно вентилируемых производственных помещениях. Отравленияоксидом углерода (II) и другими веществами, поступающими в организм через дыхательные пути, могут быть и в быту.
При ингаляционном поступлении ядов в организм они быстро проникают в кровь. Это объясняется большой поверхностью легочных альвеол, через которые всасываются ядовитые вещества, незначительной толщиной альвеолярных мембран, интенсивным током крови в легочных капиллярах.
Некоторые летучие вещества начинают всасываться уже в верхних дыхательных путях. Однако большинство таких веществ наиболее полно всасывается в легких. Проникновение летучих веществ в организм происходит по законам диффузии. Через дыхательные пути поступают в организм пары хлорпроиз-водных углеводородов, спиртов, летучих соединений серы, азота, фосфора, мышьяка, сероуглерода, синильной кислоты, ацетона, бензина, диэтилового эфира, формальдегида и др.
С вдыхаемым воздухом в дыхательные пути могут проникать аэрозоли. 80—90 % крупных частиц в аэрозолях (диаметром до 10 мкм) задерживается в верхних дыхательных путях, а в альвеолярную область поступает 70—90 % частиц диаметром 1—2 мкм и меньше. Поступившие в дыхательные пути нерастворимые в воде частицы удаляются с мокротой, а растворимые аэрозоли могут всасываться всей поверхностью дыхательных путей. Часть этих веществ со слюной попадает в желудок.
Проникновение в организм ядов через кожу. Кожа является одним из возможных путей поступления ядов в организм. Через эпидермис проникают только растворимые в липидах вещества. Водорастворимые вещества проникают через кожу только в незначительных количествах. Проникновению водорастворимых веществ в организм препятствует жировой слой, образующийся на поверхности кожи в результате секреторной деятельности сальных желез. Через кожу легко проникают никотин, тетраэтилсви-
нец, хлорпроизводные углеводородов, хлорсодержащие ядохимикаты, ароматические амины, углеводороды жирного ряда (от С 6 до С 10 ), мелкоизмельченные соли таллия, ртути и других металлов. При механическом повреждении кожи, ожогах увеличивается проникновение ядовитых веществ через кожу.
Парентеральное поступление ядов в организм. При парентеральном введении ядов (путем инъекций под кожу, в мышцы, вену, серозные полости и т. д.) они минуют пищевой канал и поступают в кровь. Статистика показывает, что такие отравления встречаются редко.
Поступление ядов в организм через плаценту. Этим путем могут поступать токсические вещества от матери к плоду. Описаны случаи отравлений плодаэтиловым спиртом, хлорсодержа-щими ядохимикатами, солями тяжелых металлов и др.
Ядовитые вещества могут также поступать в организм через влагалище, прямую кишку и некоторыми другими путями.
Токсические вещества из внешней среды поступают в циркулирующую кровь и лимфу. С их током они переносятся в интерстициальную (межклеточную) жидкость, а затем в клетки. Таким образом, распространение в организме поступивших ядов обеспечивается системой крово- и лимфообращения. Кроме кровообращения распределение ядов по отдельным органам и тканям зависит от их связывания белками плазмы и органов, растворимости в липидах, степени ионизации и других факторов.
Всасывание лекарственных средств и ядов из пищевого канала, легких и других мест их поступления в организм происходит через систему клеточных мембран. Однако не всякое поступившее в кровь вещество может легко проникать в любую клетку. Свободному проникновению ядов в клетки препятствуют покрывающие их мембраны, пропускающие внутрь клеток питательные и некоторые другие вещества. Продукты обмена этих веществ мембраны пропускают из клеток наружу. Учитывая большую роль клеточных мембран, изучению их структуры и функций уделяется большое внимание. Предложено несколько гипотез о структуре мембран. В настоящее время за основу принимается гипотеза элементарной мембраны, согласно которой мембрана состоит из белков и липидов. К липидам относятся жиры и воски (сложные эфиры жирных кислот с длинной углеродной цепью и высокомолекулярных одноатомных спиртов), нерастворимые в воде, но растворимые в органических растворителях. Молекулы мембранных липидов на одном конце содержат полярные группы (например,— СООН), обладающие гидрофильными свойствами, а на другом —- длинные углеводородные цепи, обладающие гидрофобными свойствами. Согласно литературным данным, мембрана состоит из двойного слоя смешанных полярных липидов. В двойном слое липидов углеводородные цепи обращены внутрь и образуют непрерывную углеводородную фазу, а гидрофильные группы липидов направлены наружу. Каждая поверхность двойного слоя липидов покрыта мономолекулярным слоем белка. На поверхности мембраны находятся олигосахариды, полимеры, различные моносахариды и др.
Белки и липиды, содержащиеся в клеточных мембранах, по своему составу могут быть различными. Для каждого типа мембран характерно определенное молярное соотношение специфических полярных липидов. В клеточных мембранах имеются ультрамикроскопические щели (поры, каналы). Мембраны и образовавшиеся в них поры могут иметь определенные электрические заряды. Известно несколько механизмов переноса лекарственных и ядовитых веществ через мембраны в клетки.
Первый тип мембран. Мембраны первого типа препятствуют прохождению ионов и пропускают нейтральные молекулы в зависимости от их липофильных свойств. Коэффициент распределения большинства малоионизированных соединений в системе масло — вода или хлороформ — вода хорошо соответствует скорости проникновения их через мембраны.
Через мебраны первого типа в клетки проникают вещества по законам диффузии. Переход вещества в клетку через мембрану происходит тогда, когда концентрация его в клетке меньше, чем концентрация этого вещества в окружающей клетку жидкости. Этот переход происходит до тех пор, пока концентрация вещества по обе стороны мембраны не достигнет равновесия.
Через мембраны первого типа переносятся в клетки липофильные вещества и малые молекулы неполярных соединений. Такими веществами являются: этиловый спирт, ацетон, фенол и его производные, бензол, толуол, нитробензол, ароматические амины, хлороформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод, синильная кислота, сероуглерод, газообразные соединения, содержащие хлор, серу, азот, фосфор, мышьяк и др.
Путем диффузии в клетки переносятся и вещества, имеющие более крупные молекулы (белки и другие соединения). Они проникают в клетки через крупные поры в мембранах или путем пиноцитоза. При пиноцитозе мембрана образует впячивание и как бы полностью обволакивает крупную молекулу, которая в виде пузырька переносится через мембрану внутрь клетки.
Мембраны второго типа. Для большинства полярных молекул и некоторых ионовклеточные мембраны непроницаемы. Однако некоторые из них проникают в клетки через клеточные мембраны в виде комплексов. Эти комплексы образуются при взаимодействии молекул соответствующих веществ с молекулами переносчика (транспортной системы), входящего в состав мембраны. Переносчиками могут быть ферменты, некоторые специфические белковые компоненты мембран и другие вещества. Образующиеся комплексы растворяются в мембранах и легко диффундируют через них в клетки. Проникнув в клетку, эти комплексы расщепляются и при этом освобождается полярное вещество. В част ности, таким путем проникает глюкоза в эритроцитыкрови человека.
Мембраны третьего типа. Через эти мембраны осуществляется активный перенос, состоящий в том, что молекулы или ионы транспортируемого вещества переходят из среды с меньшей концентрацией в среду с большей концентрацией. При активном переносе молекула или ион вещества, которое должно проникнуть в клетку, лабильно соединяется с переносчиком подобно тому, как это происходит в мембранах второго типа. Однако здесь переносчик претерпевает химическое превращение, для осуществления которого требуется определенная энергия. В результате химической реакции по одну сторону мембраны переносчик видоизменяется и приобретает определенное сродство к веществу или иону, подлежащему переносу. Затем видоизмененный переносчик присоединяет к себе молекулы или ионы веществ, подлежащих переносу. Образовавшиеся при этом комплексы проходят через мембрану. Затем внутри клетки комплексы распадаются и освобождаются переносимые ими вещества или ионы, а переносчик переходит наружу через мембрану в свободном состоянии или в виде комплекса с другим веществом.
Системы активного переноса характеризуются строгой специфичностью. Они переносят растворенное вещество только в одном направлении (в клетку или из клетки). Рассмотрим процесс активного переноса на примере проникновения ионов калия в эритроциты. Известно, что концентрация ионов калия внутри эритроцитов примерно в 35 раз выше, чем в плазме крови. Чтобы поддерживалась надлежащая концентрация ионов калия в эритроцитах, эти ионы должны переходить из плазмы в эритроциты (т. е. из среды с меньшей концентрацией в среду с большей концентрацией). Этот переход осуществляется только при определенной затрате энергии, источником которой может быть реакция гидролиза АТФ (аденозинтрифосфата). Под влиянием выделившейся энергии носитель претерпевает химические изменения и взаимодействует с ионами калия. Переход ионов калия в эритроциты приостанавливается тогда, когда поток ионов внутрь клетки будет уравновешен «утечкой» части ионов наружу через мембрану по механизму обычной диффузии.
Мембраны четвертого типа. Мембраны этого типа отличаются от мембран предыдущих типов мозаическим строением. Они состоят из липидных цилиндров и белковых ячеек. Мембраны четвертого типа имеют поры, через которые свободно проникают молекулы воды и анионы небольшого размера. Эти мембраны не пропускают катионы, поскольку в их порах имеются положительно заряженные частицы, которые отталкивают катионы. В этих мембранах также имеются поры, через которые проникают молекулы некоторых неэлектролитов. С увеличением размеров молекул неэлектролитов уменьшается способность пропускания их через поры мембран четвертого типа. Как указано выше, круп ные молекулы неэлектролитов способны проникать в клетки через мембраны первого типа.
В гистогематических барьерах имеются мембраны всех перечисленных выше типов, в том числе и мембраны типа мозаики, для каждого участка которых характерен определенный механизм проницаемости.
Основными компонентами мембран являются структурные белки и фосфолипиды, а специфика этих мембран зависит от наличия в них мукополисахаридов, липидов (холестерина, кардиолипина) и набора различных ферментов.
Действие токсических веществ, вступивших в контакт с клетками организма, проявляется при их взаимодействии с рецепторами.
Рецепторы. Химические вещества (фармацевтические препараты, яды), поступившие в организм, оказывают определенное действие только тогда, когда они вступают во взаимодействие с соответствующими, содержащимися в клетках, реакционноспособными структурами, которые называются рецепторами.
Рецепторами могут быть воспринимающие раздражения нервные окончания или специализированные нервные клетки, реагирующие на определенные изменения в окружающей среде. Изучены рецепторы, которые приспособлены к восприятию раздражений, поступающих из внешней среды (рецепторы, воспринимающие болевые раздражения, холод, тепло, звуковые и световые колебания и др.). Эти рецепторы изучаются в курсах физиологии и других дисциплин. Ниже мы остановимся только на таких рецепторах, с помощью которых осуществляются реакции организма на действие химических веществ.
Токсическое действие ядовитых веществ зависит от наличия в биоорганических структурах рецепторов, представляющих собой группы атомов или молекул, способных взаимодействовать с ядовитыми веществами, поступившими в организм. Функции рецепторов могут выполнять сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, аминные и фосфорсодержащие группы белковых и других жизненно важных соединений в организме. Свойствами рецепторов также могут обладать некоторые аминокислоты, нуклеиновые кислоты, ферменты, витамины, гормоны и ряд других веществ.
В зависимости от химического строения и свойств ядовитых веществ и соответствующих им рецепторов прочность химической связи между ними может быть различной. Взаимодействие рецепторов с ядовитыми веществами может осуществляться за счет образования ковалентных, ионных, ион-дипольных и водородных связей, а также за счет сил Ван-дер-Ваальса. Из этих связей наиболее прочными являются ковалентные. Непрочными являются ионные связи, затем водородные, а менее прочными являются связи, обусловленные силами Ван-дер-Ваальса.
Ниже приведены примеры взаимодействия некоторых рецепторов с ядовитыми веществами. Отравления солями тяжелых
металлов и другими неорганическими веществами обусловлены связыванием катионов указанных соединений с сульфгидрильными группами (рецепторами), содержащимися в молекулах белков. Связь между катионами некоторых металлов и сульфгидрильными группами является довольно прочной (ковалентной). Сульфгидрильные группы белковых веществ особенно прочно связываются с ионами мышьяка, сурьмы, ртути, висмута и некоторых других металлов. При отравлении соединениями этих металлов в качестве противоядия применяют унитиол, который содержит сульфгидрильные группы, связывающие ионы металлов, ранее блокировавших сульфгидрильные группы белков.
Отравления фосфорорганическими соединениями, к числу которых относится большая группа ядохимикатов, объясняются связыванием этих веществ с оксигруппой серина, входящего в состав фермента ацетилхолинэстеразы, являющейся одним из видов холинэстеразы. Ацетилхолинэстераза расщепляет ацетилхолин на холин и уксусную кислоту. В результате блокирования ацетилхолинэстеразы некоторыми фосфорорганическими и другими веществами происходит накопление в организме ацетилхолина в токсических дозах и наступает отравление.
В ряде случаев рецепторами могут быть специфические участки клеток определенных органов. Некоторые вещества, вызывающие состояние наркоза, влияют не на отдельные функциональные группы в молекулах белковых веществ или липидов, а на всю клетку.
Представляет интерес так называемая избирательная токсичность. Под этим термином понимают способность некоторых токсических веществ селективно повреждать определенные клетки, не затрагивая при этом других клеток, даже если оба вида этих клеток находятся в непосредственном контакте друг с другом.
В зависимости от прочности связей между рецепторами и ядами для изолирования последних из биологического материала при химико-токсикологическом анализе применяются различные методы. Для изолирования «металлических ядов», связанных в биологическом материале с рецепторамиковалентными связями, применяются методы разрушения органических веществ нагреванием исследуемых объектов с некоторыми кислотами, проявляющими окислительные свойства. Для изолирования ядов, связанных с рецепторами ионными и другими менее прочными связями, применяются методы настаивания биологического материала с водой или же с растворами кислот в воде и этиловом спирте.
Поступившие в кровь ядовитые вещества разносятся ею по всему организму. В каждом органе количество циркулирующей крови и содержащегося в ней яда зависит от кровоснабжения этого органа. Через сердце, легкие, мозг и печень протекает значительно больше крови и содержащихся в ней лекарственных средств или ядов, чем через другие органы.
Ядовитые вещества из кровеносных капилляров поступают во внеклеточное пространство, а затем, через мембраны, проникают в клетки.
Большинство токсических веществ в различных органах и тканях распределяется неравномерно. Распределение веществ в организме зависит от их физических и химических свойств: от растворимости в воде, жирах и других липидах (см. гл. II, § 4), диссоциации, состава и функциональных особенностей органов и тканей. Хорошо растворимые в липидах токсические вещества (анестетики, снотворные, седативные вещества, хлорсодержащие органические инсектициды и др.), хорошо проникающие через биологические мембраны, быстро и селективно распределяются в богатых липидами, хорошо снабжаемых кровью органах и тканях (в основном в головном и костном мозгу).
Распределение поступивших в организм веществ, хорошо растворимых в липидах, зависит от количества жиров и других липидов в соответствующих органах и тканях. Неэлектролиты накапливаются преимущественно в тканях, сорбционная емкость которых наибольшая для данных веществ. Так, при хлороформном наркозе в продолговатом и спинном мозгу содержится хлороформа на 50 % больше, чем в головном мозгу. Это объясняется тем, что в головном мозгу находится меньше липидов, чем в продолговатом и спинном мозгу. Растворимые в липидах лекарственные вещества и яды медленно выводятся из организма и медленно превращаются в нем.
Барбитураты, особенно тиобарбитураты короткого действия (тиопентал натрия), вначале поступают в головной мозг, а затем переходят в плазму, из которой поступают в органы и ткани, богатые липидами.
В результате неравномерного распределения ядовитых веществ в организме они могут локализоваться (отлагаться) в соответствующих органах и тканях. Так, в жировой ткани депонируются главным образом жирорастворимые яды (органические растворители, хлорпроизводные углеводородов и др.). В костной ткани отлагаются свинец, барий, фтор и др. Антибиотики тетрациклинового ряда обладают сродством к зубной и костной ткани, в которых они накапливаются после поступления в организм. Аминазин (хлорпромазин) локализуется главным образом в головном, а бензол — в костном мозгу. В коже откладываются золото и серебро. Такие элементы, как висмут, ртуть, мышьяк, накапливаются в органах и тканях, богатых белками, содержащими сульфгидрильные или другие реакционно способные функциональные группы. Ртуть накапливается в почках, вызывая в них некротические изменения.
Ионы кальция и некоторых других элементов связываются с мукополисахаридами и мукопротеидами, содержащимися
в межклеточной жидкости. Эта Жидкость составляет примерно одну пятую часть массы тела человека. Так, например, у человека массой 70 кг содержится около 14 л межклеточной и около 28 л внутриклеточной жидкости. После распределения в организме многие водорастворимые вещества находятся как в межклеточной, так и во внутриклеточной жидкости.
Место локализации некоторых токсических веществ зависит от характера отравления. При остром отравлении ртуть и мышьяк локализуются в печени и почках, а при хроническом отравлении эти элементы могут откладываться в ногтях, костях и в нервной ткани. При хронических отравлениях мышьяком он может быть обнаружен и в волосах.
Поскольку многие яды распределяются в организме неравномерно, знание их распределения и локализации имеет большое значение для правильного выбора объектов химико-токсикологического анализа. На химико-токсикологический анализ необходимо брать те органы и ткани, в которых предположительно содержится наибольшее количество исследуемого яда.
