Лекция 8. Антибиотики

План

1. Общая характеристика
2. История открытия
3. Классификация
4. Антибиотики животного и растительного происхождения
5. Осложнения антибиотикотерапии

 

Антибиотики (от греч. anti- — против и biоs — жизнь), органические вещества, образуемые живыми организмами и обладающие способностью подавлять развитие микроорганизмов и задерживать рост опухолевых клеток. Свойство одних организмов влиять на жизнедеятельность других было подмечено в конце 19 века русским ученым И. И. Мечниковым, который предложил использовать молочнокислые бактерии болгарской простокваши против гнилостных бактерий микрофлоры кишечника. Позже предпринималась попытка лечить гнойные раны зеленой плесенью — пеницилловыми грибками  Первый антибиотик (пенициллин) был открыт английским ученым А. Флемингом в 1929. Следующими были выделены грамицидин и тиротрицин (Р. Дюбо, Dubos; 1939). Термин «антибиотики» предложил в 1942 американский микробиолог З. Ваксман, первооткрыватель стрептомицина (1943; Нобелевская премия, 1952).

Распространение антибиотиков в природе

Подавляющее большинство природных антибиотиков образуется микроорганизмами, в основном, бактериями (главным образом актиномицетами из родов Streptomyces, Micrimonospora, Nocardia — 65%) и макроскопическими мицелиальными грибами (20%) родов Penicillium, Acremonium, Fusidium и др.

Кроме того, противомикробные вещества выделяют лишайники, многие моллюски, губки и другие морские животные, высшие растения (фитонциды). Какую роль в жизни всех этих организмов играют антибиотики, до конца неясно. Возможно, эти вещества помогают им в борьбе за существование в природных популяциях или служат регуляторами обмена веществ, играющими роль факторов адаптации в меняющихся условиях окружающей среды, а может быть, они представляют собой просто «отходы» — продукты жизнедеятельности организмов.

Антибиотики классифицируют и характеризуют по происхождению, химическому составу, механизмам ингибирующего действия на микробные клетки, антимикробным спектрам, частоте возникновения антибиотикорезистентных форм бактерий.

Антибиотические вещества образуют некоторые бактерии, многие актиномицеты и грибы.

По химическому составу антибиотики подразделяют на несколько групп.

Беталактамные антибиотики или беталактамиды - азотсодержащие гетероциклические соединения с беталактамным кольцом. К ним относится группа пенициллина, включающая природный антибиотик бензилпеницил-лин и полусинтетические пенициллины (метициллин, оксациллин, ампицил­лин, карбенициллин и др.), и группа цефалоспорина (цефалоридин, цефалексин, цефамандол, цефурексим, кефзол, мандал, кефлор и др.).

1. Тетрациклин и его полусинтетические производные: окситетрациклин, хлортетрациклин, морфоциклин, метациклин, диоксициклин, вибромицин. Они состоят из четырех конденсированных бензольных колец с разными радикалами

3.    Аминогликозиды, к которым относятся группа стрептомицина (стрептомицина сульфат и его производные, состоящие из трех частей: стрептидина, стрептозы, N-метилглюкозамина) и аминогликозидные антибиотики, содержащие дезоксистрентамин: неомицин, мономицин, канамицин, амикацин, пентамицин, тобрамицин и др.

4.  Макролиды - соединения, содержащие макроциклическое лактонное
кольцо (эритромицин, олеандомицин).

5.    Левомицетин, представляющий собой синтетическое вещество, идентичное природному антибиотику хлорамфениколу, в состав которого входит нитрофенил, дихлорацетамин и нронандиол.

6.  Рифамицины, к которым относятся природный антибиотик рифамицин и его полусинтетическое производное рифампицин. Они имеют своеобразную сложную химическую структуру, в которую входит макроциклическое кольцо.

7.   Полиеновые антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин В, имеющие несколько сопряженных двойных связей - (GH=CH).

Наряду с перечисленными имеются антибиотики другого химического состава, которые реже используются в лечебной практике.

По механизму антимикробного действия антибиотики в значитель­ной мере отличаются друг от друга. «Мишенью» для их ингибирующего дей­ствия служит одна или несколько биохимических реакций, необходимых для синтеза и функционирования определенных морфологических компонентов или органелл микробной клетки: клеточной стенки, цитоплазматической мембраны, рибосом, нуклеоида.

Большинство антибиотиков (бензилпенициллин и его полусинтетиче­ские производные, все цефалоспорины, аминогликозиды, рнфамицины) об­ладают бактерицидным действием. Некоторые антибиотики (левомицетин, тетрациклин, макролиды) оказывают на чувствительные к ним бактерии бактериостатическое действие.

Важнейшие виды антибиотиков и механизмы

их противомикробного действия

Антибиотики, подавляющие синтез бактериальной клеточной стенки

К данной группе относятся пенициллины, цефалоспорины, цихлосерин.

Пенициллины. Продуцентами тенициллинов являются плесневые грибы рода Penicillium, которые в процессе своей жизнедеятельности образуют несколько видов пенициллинов. Наиболее активным природным соединени­ем является бензилпеиициллин.

Остальные виды пенициллинов отличаются от него тем, что вместо бензильного радикала (С2Н5-СН2-) содержат другие. Основной частью молекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота., Путем присоединения к пенициллановой кислоте вместо бензильного различных других радикалов были получены полусинтетические пенициллины несколь­ких поколений, отличающиеся друг от друга антибактериальными спектрами, устойчивостью к пенициллиназе и фармакологическими свойствами,

К 1-му поколению относят: а) природные пенициллины- бензилпени-циллин; б) пенмциллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины -метициллин, оксациллин, клоксациллин, нафциллин; в) аминопенициллины с расширенным антибактериальным спектром-ампицидлин (петриксил), амик-сициллин, циклоцнллин и другие. Ко 2-3-му поколениям - карбоксипеницил-лины- карбенициллин, тикарциллии и другие; к 4-му поколению — пеницил-лины с широким антибактериальным спектром: а) уреидопенициллины - мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин и др.; б) амидинопенициллины. Широкий спектр действий.

Антибактериальный спектр пенициллины 1-го поколения имеют сравнительно узкий: природные антибиотики (бензилпенициллин) действуют преимущественно на гноеродные кокки и некоторые грамположительные бактерии. У аминопенициллинов и карбоксипенициллинов антибактериаль­ный спектр расширен за счет ряда грамотрицательных бактерий (прежде всего энтеробактерий). Уреидопенициллины активны в отношении некоторых других грамотрицательных бактерий в частности, псевдомонад. Особый интерес приобретают фиксированные комбинации пенициллинов с другими препаратами, устойчивыми и чувствительными к пеницилиназе (амниоке, синоним тотоциллин, апрокеил), а также с ингибиторами беталактамаз (тиментин, аугментин и др.). Эти комбинации позволяют устранить многие недостатки пенициллинов при сохранении их достоинств.

Механизм антибактериального всех пенициллинов связан с нарушением синтеза клеточной стенки за счет блокирования реакции транспептидирования  синтеза пептидогликана (муреина). Вследствие отсутствия пептидогликана в клетках человека пенициллин не оказывает на них ингибирующего действия (отсутствие «мишени»), т. е. является практически нетоксичным антибиотиком.

Пенициллины - антимикробные препараты, относящиеся к классу β-лактамных антибиотиков.

Родоначальником пенициллинов является бензилпенициллин (пенициллин G, или просто пенициллин), применяющийся в клинической практике с начала 1940-х годов.

В настоящее время в группу пенициллинов входят препараты, которые в зависимости от происхождения, химической структуры и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп. Из природных пенициллинов применяются бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Другие препараты представляют собой полусинтетические соединения, получаемые при помощи химической модификации различных природных антибиотиков или промежуточных продуктов их биосинтеза.

Пенициллины обладают бактерицидным эффектом. Они препятствуют синтезу пептидогликана, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Для преодоления широко распространенной среди микроорганизмов приобретенной устойчивости, связанной с продукцией особых ферментов — β-лактамаз, разрушающих β-лактамы, — были разработаны так называемые защищённые пенициллины, включающие соединения, способные необратимо подавлять активность β-лактамаз (ингибиторы β-лактамаз) — клавулановую кислоту, сульбактам и тазобактам.

Поскольку пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих, пенициллины практически не имеют серьезных побочных эффектов. Однако у некоторых больных могут развиться аллергические реакции на пенициллин, которые проявляются в виде кожных высыпаний, отека гортани и повышения температуры.

Цефалоспорины - большая группа природных антибиотиков, продуци­руемых грибами рода Cepfaalosporiuin, и их полусинтетических производных. Основным структурным компонентом цефалоспоринов является 7-аминоцефалоспориновая кислота (7-АЦК), которая имеет сходство с 6-аминопенициллановой кислотой (6-АПК), основой пенициллинов.

Цефалоспорины (англ. cephalosporins) — это класс β-лактамных антибиотиков.

История открытия

Цефалоспорины были впервые выделены из культур Cephalosporium acremonium в 1948 году итальянским ученым Джузеппе Бротзу, который заметил, что культуры продуцировали вещества, эффективно уничтожавшие Salmonella typhi, возбудителя тифа, которая имела активный фермент бета-лактамазу (beta-lactamase). Исследователи из университета Оксфорда, выделили цефалоспорин C. Первый антибиотик из группы цефалоспоринов — цефалотин (англ. cephalothin был получен Эли Лилли в 1964 году.

Побочный эффект

Около 10 % пациентов с гиперчувствительностью к пенициллинам чувствительны и к цефалоспоринам, что было впервые показано в 1975 году.

 

Однако различия в химической структуре этих двух групп антибиотиков делают цефалоспорины устойчивыми к пенициллиназам, продуцируемым стафилококками..

К цефалреибринам относятся антибиотические препараты нескольких поколений. К цефалоепоринам 1-го поколения относятся цефазолиин (цепорин), цефадроксин, цефалексин; 2-го поколения - цефамандол, цефуроксим, цефазолин (кефзол).; 3-го поколения - кефлор, цефтазадим (фортум), клафоран, кетоцеф, цефалаксин 4-е поколение -

Антибактериальный спектр цефалоспоринов 1-го поколения в целом достаточно широк. Они характеризуются высокой активностью против грамположительных бактерий и выборочно к отношению грамотрицательных. По действию на стафилококки и эшерихии они превосходят пенициллины. В терапевтических концентрациях преобладает бактерицидное действие препаратов.

Цефалоспорины 2-го поколения отличаются более широким антибактериальным спектром, хотя к ним также устойчивы вышеперечисленные микроорганизмы.

Цефалоспорины 3-го поколения относятся к антибиотикам широкого спектра действия с высокой стабильностью к большинству микробных бета-лактамаз. Они активны в отношении сииегнойных бактерий, бактероидов, высокоактивны в отношении бактерий, резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам 1 -го и 2-го поколений, а также к аминогликозидным антибио­тикам, левомицетину, сульфаниламидам. Инфекции, вызванные псевдомона­дами, хорошо поддаются лечению цефтазадимом.

Механизм антибактериального действия цефалоспоринов такой же, что и у пенициллинов.

Цефалоспорины оказывают на чувствительные к ним бактерии бакте­рицидное действие, блокируя синтез клеточной стенки.

Циклосерин. Антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельно­сти некоторых актиномицетов. Он получен синтетическим путем. Бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, нарушает синтез клеточной стенки, действуя как конкурентный антагонист D-аланина, подавляет ферменты, ответственные за синтез клеточной стенки. Активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в концентрации 10-100 мг/л - Rickettsia spp., Treponema spp. МПК по отношению к Mycobacterium tuberculosis составляет 3-25 мг/л на жидкой и 10-20 мг/л и более - на плотной питательной среде. Лекарственная устойчивость возникает медленно (после 6 мес лечения развивается в 20-60% случаев).

Показания:

Туберкулез (хронические формы, препарат резерва, в составе комбинированной терапии). Атипичные микобактериальные инфекции (в т.ч. вызванные Mycobacterium avium), инфекции мочевыводящих путей.

 

Антибиотики, нарушающие функции цитоплазматической мембраны (ЦПМ) микроорганизмов

К данной группе относятся полимиксины, полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В).

Полимиксины. Группа родственных антибиотиков, продуцируемых спорообразующими почвенными бактериями Bacillus polymyxa и др. По хи­мическому строению представляют собой сложные соединения, включающие, остатки полипептидов. К данной группе относятся полимиксин М, полимиксин В, которые отличаются друг от друга главным образом фармакологическими свойствами. Полимиксины нарушают осмотическую резистентность ЦПМ.

Антибактериальный спектр этих антибиотиков включает преимущественно грамотрицательные бактерии (синегнойная палочка). Резистентны к полимиксинам грамположительных бактерии, микоплазмы, грибы. На чувствительные бактерии полимиксины оказывают бактерицидное действие. Препараты токсичны. В медицинской практике применяют полимексины В и Е (местно).

Полиеновые антибиотики. К данной группе относятся нистатин, леворин, амфотерицин В, продуцируемые актиномицетами.

Антимикробный спектр нистатина и леворина включает дрожжеподобные грибы рода Candida и грибы рода Aspergillus. К амфотерицину В чувствительны возбудители глубоких микозов. Применяют как противогрибковые препараты.

Механизм антимикробного действия полиеновых антибиотиков связан с повышением проницаемости мембраны, в результате чего клетка обезвожи­вается, теряет некоторые микроэлементы (калий) и в конечном итоге погибает. 

Грамицидины — полипептидные антибиотики, продуцируемые Bacillus brevis. Они нарушают целостность ЦПМ; грамицидины ограниченно применяют как бактериостатические средства при инфекциях, вызванных грамположительными кокками и бациллами. применяют ограниченно как бактериостатическое средство.

 

Антибиотики, ингибирующие синтез белка

на рибосомах бактериальных клеток

Это самая многочисленная группа антибиотиков, включающая разнообразные по своему химическому составу природные соединения, преимущественно продуцируемые актиномицетами. К ним относятся аминогликозидные антибиотики, группа тетрациклина, левомицетин, макролиды и др.

Аминогликозидные антибиотики. Первый антибиотик этой группы стрептомицин был выделен 3. Ваксманом с соавторами еще в 1943 г. вслед за пенициллином. В настоящее время в группу включены стрептомицина суль­фат, стрептосульфамицина сульфат, дегидрострептомицина сульфат и др.

Стрептомицин — исторически первый антибиотик группы аминогликозидов и первый, оказавшийся активным против туберкулёза. Был открыт вторым после пенициллина Зельманом Ваксманом, за что он получил Нобелевскую премию в 1952 году. Образуется в процессе жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces globisporus streptomycini или других родственных микроорганизмов.

Антибиотик группы аминогликозидов широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие за счет связывания с 30S субъединицей бактериальной рибосомы, что в дальнейшем приводит к угнетению синтеза белка.

Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, а также большинства грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Haemophilus influenzae, Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Yersinia pestis, Francisella tularensis, Brucella spp. К стрептомицину чувствительны Staphylococcus spp., Corynebacterium diphtheriae. Менее активен в отношении Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae), Enterobacter spp. Стрептомицин неактивен в отношении анаэробных бактерий, Spirochaetaceae, Rickettsia spp., Proteus spp., Pseudomonas aeroginosa. Является сложным органическим основанием, молекула которого состоит из трех частей: стрептидина, стрептозы и N-метилглюкозамина.

Антибактериальный спектр стрептомицина и его производных включа­ет большое число видов грамотрицательных бактерий: кишечная палочка, шигеллы, клебеиеллы, бруцеллы, бактерии туляремии, чумы, вибрион холе­ры. К ним чувствительны гноеродные кокки, в том числе устойчивые к пени­циллину. Основной особенностью стрептомицинов является их способность подавлять размножение микобактерий туберкулеза.

Механизм антибактериального действия стрептомицина заключается в способности блокировать субъединицу рибосомы 30S, а также нарушать считывание генетического кода. При этом кодоны иРНК неправильно считываются антикодонами тРНК.

К аминогликозидам 1-го поколения наряду со стрептомицином отно­сятся мономицин, неомицин, канамицин; аминогликозиды 2-го поколения -гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин (полусинтетическое производное канамицина).

Антибактериальный спектр этих антибиотиков в основном сходен со стрептомициновым. Однако чувствительность к каждому из них варьирует в зависимости от вида и штамма бактерий. Например, к моыомицину более чувствительны стафилококки, шигеллы, клебсиеллы, малочувствительны стрептококки, чувствительность протеев широко изменяется в зависимости от штамма. Кроме того, мономицин достаточно активен в отношении ряда простейших (лейшмании, токсоплазма, дизентерийная амеба). Гентамицин более активен, чем другие аминогликозиды, в отношении протеев, тобрами­цин - синегнойной палочки. Амикацин является одним из наиболее активных аминогликозидов.

Группа тетрациклинов. К группе тетрациклинов относятся родственные по химическому строению, антимикробному спектру и механизму дей­ствия природные антибиотики и их полусинтетические производные: тетра­циклин, тетрациклина гидрохлорид, окситетрациклииа гидрохлорид, морфоциклин, метациклина гидрохлорид, доксициклина гидрохлорид и др.

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия Они оказывают на чувствительные микроорганизмы бактериоетатическос действие. Их антимикробный спектр включает грамположительные и грамотрицательные бактерии, спирохеты, риккетсии, хламидии, микоплазмы Тетрациклины неэффективны в отношении микобактерий туберкулеза, протея, синегнойной палочки, грибов.

Хотя резистентность чувствительных к тетрациклинам бактерий нарастает постепенно, многие виды приобрели к ним довольно высокую устойчивость.

Механизм антибактериального действия тетрациклинов разнообразен. Ингибирующий эффект обусловлен нарушением связывания аминоацил-тРНК с рибосомальноматричным комплексом, что приводит к подавлению синтеза белка на рибосомах бактериальных клеток.

Левомицетин. Левомицетин представляет собой синтетический антибиотик, идентичный природному хлорамфениколу, который образуется некоторыми видами актиномицетов.

Он имеет относительно простой химический состав. В его молекуле содержится два ассиметричных атома углерода. Антибактериальной актив­ностью обладает только левовращающая форма. Отсюда название левомице­тин.

Антибактериальный спектр левомицетина включает в основном грамотрицательные бактерии, спирохеты, риккетсии, хламидии. К нему  высокочувствительны  многие штаммы пиогенных кокков, особенно пневмококки, а также возбудители дифтерии и сибирской язвы.

Левомицетин действует на штаммы бактерий, устойчивые к пеницил­лину, стрептомицину, сульфаниламидам. В обычных дозах вызывает бактериостатический эффект. Практически не влияет на микобактерии туберкуле­за, синегнойную палочку, анаэробные бактерии и простейшие.

Механизм антибактериального действия левомицетина состоит в на­рушении строения рибосом и прекращении синтеза белка в бактериальной клетке.

Линкомицин. Антибиотик, продуцируемый некоторыми видами акта-номицетов. По химической структуре является 4-алкилзамещенным соедине­нием гиграновой кислоты.

Линкомицин обладает бактериостатическим действием. Наиболее чув­ствительны к нему патогенные кокки, а также бактерии дифтерии, сибирской язвы, некоторые возбудители анаэробной раневой инфекции. На грамотрицательные бактерии не действует. Активен в отношении бактерий, резистент­ных к пенициллину и другим антибиотикам. Механизм антибактериального действия связан с подавлением синтеза белка при взаимодействии с одной из субъединиц рибосомы.

Макролиды. К макролидам относятся эритромицин, его фосфорно­кислая соль (эритромицина фосфат) и олеандомицин. Эти антибиотики про­дуцируются определенными видами актиномицетов и имеют сходное хими­ческое строение, характеризующееся наличием в их молекуле макроциклического лактоиного кольца.

Макролиды относятся к классу поликетидов, соединениям естественного происхождения.

Также к макролидам относят:

• азалиды, представляющие собой 15-членную макроциклическую структуру, получаемую путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода;
• кетолиды — 14-членные макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа.

Кроме этого, в группу макролидов номинально входит относящийся к иммунодепрессантам препарат такролимус, химическую структуру которого составляет 23-членное лактонное кольцо.

• Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

Первый из макролидов — эритромицин — был получен в 1952 году из почвенного актиномицета Streptomyces erythreus и использовался для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями как альтернативный препарат у пациентов с аллергией на пенициллины. Он сохранил свое место в арсенале врачей и до настоящего времени.

Расширение сферы применения макролидов произошло в 70—80-х годах благодаря их высокой активности в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как микоплазмы, хламидии, кампилобактерии и легионеллы.

Это послужило стимулом для разработки и внедрения в клинику новых макролидных препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими и микробиологическими параметрами, а также для более детального изучения некоторых ранних макролидов, например, спирамицина.

 Общие свойства

• преимущественно бактериостатическое действие;
• активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактерии и легионеллы);
• высокие концентрации в тканях (на порядки выше плазменных);
• отсутствие перекрестной аллергии с β-лактамами;
• низкая токсичность.

Антибактериальный спектр макролидов включает главным образом грамположительные бактерии (группа гноеродных кокков, клостридии), не­которые грамотрицательные бактерии (бруцеллы, гемофильная палочка). Кроме того, эритромицин - один из немногих антибиотиков, который оказал­ся эффективным в отношении кампилобактерий и легионелл. Он также дей­ствует на микоплазму пневмонии. Оба антибиотика характеризуются бакте­риостатическим действием и быстрым образованием резистентных форм.

Антибиотики животного происхождения.

История получения антибиотиков из животных тканей давняя. Еще в конце прошлого века один из родоначальников русской микробиологи­ческой школы Н. Ф. Гамалея впервые указал на то, что палочки сибир­ской язвы утрачивают некоторые биохимические свойства и меняют свою морфологию под действием экстракта из селезенки. Эти наблюдения легли в основу последующих опытов Н. Ф. Гамалея, предложившего для лечения некоторых форм туберкулеза применять тканевые экстракты. Важнейшие наблюдения, касающиеся антибиотиков животного про­исхождения, были сделаны в 1892 году Д. М. Успенским, который уста­новил, что экстракты ткани оказывают антимикробное действие на воз­будителей сибирской язвы и сапа. Вытяжки из организмов животных применялись им с успехом для лечения животных, экспериментально за­раженных сибирской язвой.

К антибиотикам, синтезируемым животными, относятся лизоцим, эритрин, экмолин.

Лизоцим — белковое вещество, вырабатываемое различными тканями и органами животного и человека. Он содержится в слез­ной и слюнной жидкости человека, в яичном белке, рыбной икре. Лизоцим не только убивает чувствительные к нему бактерии, но и растворяет (лизирует) их.

Эритрин — антибиотик, получаемый из красных кровяных шариков (эритроцитов) животных. Эритрин активен против ста­филококков и стрептококков.

Экмолин — антибиотик, получаемый из тканей рыб. Экмолин активен против бактерий, вызывающих кишечные заболевания.

 

Фитонциды, или антибиотики растительного происхождения

Фитонциды (от греч. phytón — растение и лат. caedo — убиваю) — образуемые растениями биологически активные вещества, убивающие или подавляющие рост и развитие бактерий, микроскопических грибов, простейших. Термин предложен Б. П. Токиным в 1928. Характерными представителями фитонцидов являются эфирные масла, извлекаемые из растительного сырья промышленными методами.

• Фитонцидами называют все секретируемые растениями фракции летучих веществ, в том числе те, которые практически невозможно собрать в заметных количествах. Эти фитонциды называют также «нативными антимикробными веществами растений». Химическая природа фитонцидов не существенна для их функции, это может быть комплекс соединений — гликозидов, терпеноидов, дубящих веществ и др., т. н. вторичных метаболитов.

Обычно под фитонцидами понимают летучие вещества, выделяемые древесной растительностью, которые стерилизующе действуют на определённые микроорганизмы. Так, фитонциды пихты убивают коклюшную палочку, возбудителя дизентерии и брюшного тифа; сосновые фитонциды губительны для палочки Коха (туберкулёз) и для кишечной палочки; берёза и тополь поражают микроб золотистого стафилоккока.

Фитонциды же багульника и яснеца ядовиты и для человека.

Действие фитонцидов

Нативные фитонциды играют важную роль в иммунитете растений и во взаимоотношениях организмов в биогеоценозах. Выделение ряда фитонцидов усиливается при повреждении растений. Летучие фитонциды (ЛАВ) способны оказывать своё действие на расстоянии, например фитонциды листьев дуба, эвкалипта, сосны и многих др. Сила и спектр антимикробного действия фитонцидов весьма разнообразны. Фитонциды чеснока, лука, хрена, красного перца убивают многие виды простейших, бактерий и низших грибов в первые минуты и даже секунды. Летучие фитонциды уничтожают простейших (инфузорий), многих насекомых за короткое время (часы или минуты). Фитонциды — один из факторов естественного иммунитета растений (растения стерилизуют себя продуктами своей жизнедеятельности).

Защитная роль фитонцидов проявляется не только в уничтожении микроорганизмов, но и в подавлении их размножения, в отрицательном хемотаксисе подвижных форм микроорганизмов, в стимулировании жизнедеятельности микроорганизмов, являющихся антагонистами патогенных форм для данного растения, в отпугивании насекомых и т. п. Гектар соснового бора выделяет в атмосферу около 5 кг/сут летучих фитонцидов, можжевелового леса — около 30 кг/сут, снижая количество микрофлоры в воздухе. Поэтому в хвойных лесах (особенно в молодом сосновом бору), воздух практически стерилен (содержит лишь около 200-300 бактериальных клеток на 1 м3), что представляет интерес для гигиенистов, специалистов по озеленению и др.

Применение

В медицинской практике применяют препараты лука, чеснока, хрена, зверобоя пронзеннолистного (препарат иманин) и др. растений, содержащих фитонциды, для лечения гнойных ран, трофических язв, трихомонадного кольпита. Фитонциды ряда других растений стимулируют двигательную и секреторную активность желудочно-кишечного тракта, сердечную деятельность.

Первоначально слово фитонциды использовалось только как характеристика суммы (фракции) нативных веществ растений, подавляющих развитие других организмов. Но в последующем сфера применения термина была расширена на все виды продуктов, получаемых при переработке растительной биомассы, обладающих антимикробными свойствами, а также на фитоалексины (алексины) и колины, регулирующие развитие растительных сообществ, все антибиотики микробного происхождения и др. природные вещества. Фитонциды стали рассматривать не только как специфические защитные вещества, а как участника в теплорегуляции, как стимулятор или ингибитор прорастания пыльцы растений, и в иных процессах жизнедеятельности растений. Это вызвало кризис в использовании термина — с одной стороны, его не приняли сторонники теории алексинов и колинов, с другой — под это понятие подпадали и нативные ЛАВ - летучие ароматные вещества, и вообще любые растительные экстракты, антибиотики и др. В результате такого расширительного употребления содержательность термина снизилась, и слово фитонциды в настоящее время активно используется только в русскоязычной литературе.

Фитонциды — летучие вещества, выделяемые некоторыми растениями, а также тканевые соки, которые вызывают гибель инфузорий, бактерий, дрожжей, плесневых грибов. Фитонци­ды обнаружены у представителей всех групп высшим растений. Наибольшими антибиотическими свойствами обладают фитон­циды лука, чеснока и некоторых других растений. Фитонциды представляют собой не отдельные вещества, а комплексы со­единений. Фитонцидными свойствами обладают бальзамы, смо­лы, вещества липоидного строения, дубильные вещества, глю-козиды, антоцианы, эфирные масла. Фитонциды могут стиму­лировать или подавлять развитие других растений на расстоя­нии. Биологическая активность фитонцидов меняется у одного и того же вида растения в зависимости от сезона года: например бранная в мае или июне.

К настоящему времени изучено большое количество различ­ных фитонцидов, некоторые из них получены в химически чис­том виде. К их числу относится аллицин, рафинин и др.

Аллицин — фитон jил чеснока (Allium sativum) — является очень неустойчивым соединением: при комнатной температуре он раз­рушается в течение нескольких дней. Однако неповрежденный чеснок сохраняет антибиотическую активность в течение года и более. Показано, что ъ чесноке аллицин содержится не в виде свободного вещества, а в виде соединения, которое может пере­ходить в а нтибиот!: к.

Аллицин подавляет развитие грамположительных и грамотри-цательных микробов и развитие туберкулезной палочки. Аллицин токсичен и не применяется в медицине.

Рафинин содержится в семенах редиса (Raphanus sativum), кор­ни и листья редиса не содержат антибиотика. Из 1 кг семян можно получить до 3 г чистогп рафинина. который подавляет развитие грамотрицательных и грамположительных бактерий при относи­тельно высокой конгектрации — 40...200 мкг/мл.

К антибиотическ м веществам относятся также фитоалекси-ны, которые образуются в результате проникновения в растение определенного паразита. Процесс образования фитоалексинов сти­мулируется одним или несколькими продуктами жизнедеятель­ности, которые пара и-г вводит в клетки растения-«хозяина».

Характерно, что с образовавшийся под влиянием определенно­го паразита фитоалекоин обладает антибиотическим действием по отношению к этому паразиту. По-видимому, устойчивость ряда высших растений к некоторым грибным заболеваниям связана с образованием растениями фитоалексинов. В настоящее время изу­чено строение некоторых фитоатексинов, например 6-метокси-бензоксазолина, ггизатина и фазеолина.

Антибиотическое вещество 6-метоксибензоксазолин образует­ся в поврежденной кукурузе; пизатин — в растениях гороха под влиянием некоторых видов фитопатогенных грибов, развитие ко­торых он и подавляет: фазеолин — в клетках фасоли, в которые попадают фитопатогенные грибы.

Осложнения антибиотикотерапии

Осложнения аллергического характера (кожные реакции, отек Квинке, анафилактический шок).

1. Осложнения, обусловленные химиотерапевтической активностью антибиотиков (реакция Яриша, дисбактериоз).
2. Осложнения, связанные с органотоксическими свойствами антибиотиков (нефротоксичность, гепатотоксичность, тератогенность, эмбриотоксичность, повреждающее действие на гемопоэз).

Избежать большинства осложнений и нежелательных последствий можно посредством точного подбора доз препарата. При этом следует учесть, что для антибиотиков антибактериальная активность выражается в единицах действия.

Единица действия (ЕД) соответствует действию определенной единицы массы химически чистого кристаллического вещества. Для многих антибиотиков 1 ЕД соответствует 1 мг химически чистого вещества в виде основания, кислоты или соответствующей соли (тетрациклин, эритромицин и др.). Для тех антибиотиков, которые были получены в чистом виде после расчета для них ЕД, принятая в настоящее время 1 ЕД не соответствует 1 мг чистого вещества.

Например, ранее существовала единица Флори или оксфордская единица, равная количеству вещества, которое при внесении в 50 мл питательного бульона задерживает рост золотистого стрептококка. И для бензилпенициллина натриевой соли, полученной в кристаллическом виде, оказалось, что 1 ЕД соответствует 0,58 мг чистой кристаллической соли (1 мг соответствует 1670 ЕД). В рецептах (прописях) антибиотики указываются в ЕД, а для приготовления многих лекарственных форм требуется знать массу кристаллического вещества. Установленные соотношения массы и ЕД приводятся в частных статьях Государственной фармакопеи и в справочной литературе.

Проявление терапевтического эффекта антибиотиков зависит от постоянного уровня концентрации их в крови. Период полураспада антибиотиков в организме довольно короткий, из организма они быстро выводятся: бензилпенициллина натриевая соль находится в организме 3—4 ч, стептомицина сульфат — 12-24 ч, бициллин — 1 неделю. Этот факт обусловливает частое введение доз антибиотика (бензилпенициллин вводится 4-6 раз в сутки, стрептомицин — 2 раза, бициллин — 1 раз в неделю). Если же постоянство уровня антибиотика в организме нарушается, то существует возможность возникновения резистентных форм микроорганизмов, усложняющих течение болезни.

Антибиотики обладают разной степенью растворимости в воде. Многие из них растворимы в воде, но в растворенном виде подвержены реакциям окисления, гидролиза и др.

Растворимыми являются линкомицина гидрохлорид, бензилпенициллин, окситетрациклина гидрохлорид, левомицетин, цефалоридин.

Нерастворимые в воде антибиотики используют в качестве пероральных, наружных лекарственных средств, а для инъекций готовятся суспензии.

Все антибиотики вводят в состав мази, приготовив из тонко-измельченного порошка суспензию.

Попытка стабилизировать растворы антибиотиков путем введения вспомогательных веществ не увенчалась успехом. Большинство вспомогательных веществ вступает в реакцию с антибиотиком, снижая его активность, уменьшая всасываемость или химически разлагая его.

Кислотность среды по-разному влияет на активность антибиотиков, что необходимо знать для выбора лекарственных форм. Например, значение рН желудочного сока разрушительно для бензилпенициллина, поэтому пероральных форм этого антибиотика не производят.

Активность некоторых антибиотиков усиливается в щелочной среде (мономицина, эритромицина), а некоторых — в кислой (бициллина, тетрациклина, цефалоспорина), на некоторые же антибиотики рН среды никак не влияет (левомицетин).

Вышеперечисленные особенности (зависимость активности от рН среды, несовместимость с некоторыми вспомогательными и лекарственными веществами) говорят о том, что к выбору лекарственных форм и назначению комбинированного лечения нужно относиться с большой ответственностью.

Большинство антибиотиков является термолабильными, таким образом, применение тепловых методов стерилизации в этих случаях исключено. При несоблюдении асептических условий изготовления и хранения антибиотиков взаимодействие с микроорганизмами начинается до поступления препарата в организм пациента. Активность антибиотика при этом снижается, и ожидаемый терапевтический эффект от применения такого препарата не может быть достигнут. Таким образом, фармакологические свойства антибиотиков обусловливают необходимость соблюдения условий асептики при производстве и хранении лекарственных форм с антибиотиками.