К наркотическим анальгетикам относят: 1) некоторые препараты алкалоидов опия - морфин, омнопон; 2) синтетические наркотические анальгетики - промедол, фентанил, пентазоцин и др.
Морфин
Морфин является алкалоидом опия.
Опий представляет собой высохший на воздухе млечный сок, получаемый из незрелых коробочек снотворного мака. Действующими началами опия являются алкалоиды, которых в опии содержится более двадцати.
Свойствами наркотических анальгетиков обладают те алкалоиды опия, которые в химическом отношении являются производными фенантрена. Наиболее ценным анальгетиком этой группы алкалоидов опия является морфин. К алкалоидам опия фенантренового ряда относится также кодеин, однако его анальгетическая активность незначительна. Кодеин используют в качестве противокашлевого средства (см. главу 13, 2).
Вторую группу алкалоидов опия составляют производные изохинолина, в частности папаверин. Анальгетической активностью они не обладают. Основное их свойство - миотропный спазмолитический эффект, т. е. эти вещества способны расслаблять гладкие мышцы внутренних органов, кровеносных сосудов, действуя непосредственно на гладкомышечные волокна.
Большинство фармакологических эффектов морфина связано с его действием на ЦНС. Влияние морфина на разные ее отделы неодинаково: некоторые нервные центры он угнетает, другие под его влиянием возбуждаются. Наиболее существенным в действии морфина является его анальгетический эффект.
Подавляя чувство боли, морфин вместе с тем не вызывает потери сознания, не угнетает другие виды чувствительности. Более того, некоторые виды чувствительности (слух, зрение, обоняние) под влиянием морфина даже несколько обостряются.
Анальгетический эффект морфина обусловлен его угнетающим влиянием на проведение болевых импульсов в центральной нервной системе. Известно, что морфинблокирует передачу болевых импульсов на уровне спинного мозга и в некоторых подкорковых образованиях, в частности в центрах таламуса (зрительные бугры), которые участвуют в передаче болевых импульсов к коре головного мозга. Кроме того, под влиянием морфина изменяется эмоциональное отношение к болевым ощущениям. Последнее во многом обусловлено тем, что морфин вызывает эйфорию.
Эйфория (eu - хорошо; phero - переносить) - своеобразное состояние, которое характеризуется отсутствием неприятных ощущений и переживаний. В состоянии эйфории при действии морфина у человека устраняются не только болевые ощущения, но исчезают также чувство недомогания, страх, тревога, голод, жажда и т. п. Кроме того, рассеивается внимание, усиливается воображение, снижается самоконтроль и критическое отношение к окружающему. Все это субъективно переживается как состояние общего благополучия. Постепенно, по мере углубления действия морфина, развивается состояние покоя и безразличия к окружающему. Вслед за этим обычно наступает сон. Считают, что эйфория является одним из факторов, способствующих развитию лекарственной зависимости (пристрастия) к морфину - морфинизма (см. ниже).
В настоящее время анальгетический эффект морфина связывают с его способностью взаимодействовать со специфическими рецепторами, которые получили название опиатных. Эти рецепторы в наибольших количествах обнаружены в некоторых отделах головного мозга и задних рогах спинного мозга. С опиатными рецепторами взаимодействуют эндогенные (т. е. образующиеся в самом организме) вещества, называемые энкефалинами и эндорфинами. Этим веществам, в частности, приписывают роль в уменьшении восприятия боли в естественных условиях. Длительное применение морфина ведет к уменьшению продукции энкефалинов и эндорфинов. Этим объясняют развитие лекарственной зависимости к морфину и явления абстиненции при его отмене.
Весьма выражено угнетающее влияние морфина на дыхание. В терапевтических дозах он вызывает урежение и углубление дыхательных движений (рис. 15). При этом явления кислородного голодания организма не наступают, так как уменьшение частоты дыхательных движений компенсируется за счет увеличения их объема (глубины). При применении морфина в токсических дозах урежение дыхания сопровождается уменьшением глубины дыхательных движений (см. рис. 15, в), вентиляция легких снижается и развиваются признаки гипоксии. В случае тяжелого отравления морфином дыхание становится неправильным, прерывистым и вслед за этим наступает остановка дыхания.
Рис. 15. Схема влияния морфина на дыхание. а - до введения морфина; б - после введения морфина в терапевтической дозе; в - после введения морфина в токсической дозе
Механизм действия морфина на дыхание обусловлен прямым угнетающим влиянием препарата на дыхательный центр. Под влиянием морфина понижается чувствительность дыхательного центра к содержащейся в крови углекислоте, которая является естественным физиологическим раздражителем этого центра.
Морфин угнетает возбудимость кашлевого центра, оказывая тем самым противокашлевой эффект.
Таким образом, на центры болевой чувствительности, а также на дыхательный и кашлевой центры морфин действует угнетающе.
К числу нервных центров, которые возбуждаются под влиянием морфина, относятся центры глазодвигательных и блуждающих нервов, а также рвотный центр.
Одним из характерных признаков действия морфина является сужение зрачков. Этот эффект возникает вследствие возбуждения морфином центров глазодвигательных нервов, которые участвуют в регуляции просвета зрачков (при возбуждении указанных центров зрачки суживаются).
У многих больных после введения морфина возникают тошнота и рвота. Установлено, что морфин вызывает рвоту вследствие стимулирующего влияния на рецепторы триггер-зоны, расположенной в продолговатом мозге. При стимуляции этих рецепторов возбуждается рвотный центр.
Стимулирующее влияние морфина на центры блуждающих нервов проявляется брадикардией. Морфин может вызывать снижение артериального давления, особенно при внутривенном введении.
Помимо того что морфин влияет на ЦНС он изменяет тонус, двигательные и секреторные функции внутренних органов. Так, под влиянием морфина повышается тонус сфинктеров желудочно-кишечного тракта и тормозится секреция пищеварительных желез, вследствие чего продвижение пищевых масс в желудочно-кишечном тракте задерживается и возникает запор. Кроме того, морфин повышает тонус мускулатуры бронхов и сфинктеров мочевого пузыря, усиливает сокращения матки, желче- и мочевыводящих путей.
Действие морфина развивается быстро: через 10-15 мин после подкожного введения и через 20-30 мин после приема внутрь. Продолжительность действия однократной дозы морфина колеблется от 3 до 5 ч.
Применяют морфин как анальгетическое средство при травмах, ожогах, различных заболеваниях, сопровождающихся сильными болями (в частности, при злокачественных опухолях, инфаркте миокарда и др.), при подготовке больных к хирургическим операциям и в послеоперационном периоде. Применением морфина при сильных болевых ощущениях достигается профилактика шока.
Для обезболивания родов морфин обычно не применяют, потому что он вызывает угнетение дыхательного центра у плода. Детям в возрасте до 2 лет морфин не назначают, так как они очень чувствительны к этому препарату. Нельзя назначать морфин кормящим женщинам, так как с молоком матери он попадает в организм ребенка и может вызвать тяжелое отравление.
При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры внутренних органов (например, при почечной или печеночной колике), морфин используют в комбинации с м-холиноблокаторами (например, атропином), чтобы воспрепятствовать стимулирующему влиянию морфина на тонус моче- и желчевыводящих путей.
Побочные эффекты морфина проявляются тошнотой, рвотой, запорами. Большинство этих эффектов ослабляется атропином, а угнетение дыхания - налорфином (см. ниже).
При практическом применении морфина необходимо иметь в виду возможность относительно быстрого развития лекарственной зависимости и привыкания к нему. Для привыкания к морфину характерно ослабление его анальгетического действия, способности вызывать эйфорию и угнетать дыхательный центр при повторных введениях препарата. Другие эффекты морфина (сужение зрачков, влияние на желудочно-кишечный тракт) в процессе привыкания существенно не изменяются.
Лекарственная зависимость от морфина проявляется симптомами морфинизма (см. ниже). В связи с этим хранение, выписывание и отпуск лекарственных форм, содержащих морфин, производятся с соблюдением всех правил, принятых в отношении лекарственных веществ, вызывающих наркомании.
Морфин нельзя назначать лицам глубокого старческого возраста, истощенным больным и при угнетении дыхания.
Острое отравление морфином характеризуется потерей сознания, угнетением дыхания (поверхностное, редкое дыхание), резким сужением зрачков (при асфиксии зрачки расширяются), снижением температуры тела. У детей возможны судорожные реакции. Тяжелое отравление морфином может закончиться смертью при явлениях остановки дыхания.
При остром отравлении морфином необходимо промывание желудка 0,05-0,1% раствором калия перманганата (для окисления морфина) и теплой водой со взвесью активированного угля (для адсорбции яда). Промывание желудка делают даже в том случае, если морфин был введен парентерально, так как он частично выделяется из крови слизистой оболочкой желудка и снова всасывается в кровь. После промывания желудка больному дают внутрь активированный уголь и солевые слабительные, препятствующие всасыванию яда из кишечника.
Для устранения угнетающего влияния морфина на дыхание применяют налорфин (анторфин). По химическому строению и фармакологическим свойствам налорфин близок к морфину, но отличается от него более низкой анальгетической активностью и слабым влиянием на центр дыхания. Вместе с тем налорфин обладает способностью более прочно соединяться с опиатными рецепторами и "вытеснять" морфин и другие наркотические анальгетики (кроме пентазоцина) из опиатных рецепторов, прекращая действие анальгетиков на организм.
Налорфин ослабляет все эффекты наркотических анальгетиков, в том числе и вызываемое ими угнетение дыхания (рис. 16). Применяют налорфин при острых отравлениях морфином и другими наркотическими анальгетиками, за исключением пентазоцина.
Рис. 16. Антагонизм налорфина в отношении угнетающего влияния морфина на дыхание
В акушерской практике налорфин используют для профилактики и терапии асфиксии новорожденных в случаях, когда обезболивание родов осуществляется с помощью наркотических анальгетиков. У морфинистов и лиц, имеющих пристрастие к другим наркотическим анальгетикам, налорфин вызывает приступы абстиненции, что может быть использовано при диагностике морфинизма и наркоманий, вызываемых другими наркотическими анальгетиками.
Специфическим антагонистом морфина и других наркотических анальгетиков, в том числе пентазоцина, является налоксон, который обладает способностью блокировать опиатные рецепторы и тем самым препятствует действию на них этих веществ.
При острых отравлениях морфином используют также кофеин или другие аналептики (см. главу 12) и атропин.
В случае глубокого угнетения дыхания прибегают к искусственной вентиляции легких.
Ускорение выведения морфина из организма осуществляют с помощью форсированного диуреза или перитонеального диализа (см. раздел IV, 2).
При оказании помощи в случае острого отравления морфином необходимо согревать тело пациента, предупреждать западение языка и образование пролежней.
Хроническое отравление морфином. В связи с тем что морфин вызывает эйфорию, у некоторых лиц может возникнуть лекарственная зависимость - болезненное пристрастие к нему (наркомания), ведущее к хроническому отравлению - морфинизму. Особенно предрасположены к развитию морфинизма лица с неуравновешенной психикой. Морфинисты систематически прибегают к приемам морфина не только вследствие болезненного пристрастия к нему и непреодолимого желания вновь испытать состояние эйфории. Другой причиной злоупотребления морфином является то, что при отмене препарата у морфинистов развивается абстиненция.
Абстиненция (явление воздержания, лишения) - состояние, сопровождающееся тяжелыми психическими нарушениями и многочисленными патологическими явлениями со стороны разных органов, например изменениями артериального давления, потливостью, тошнотой, болями в суставах и мышцах, дрожанием конечностей и т. д. Чтобы прекратить явления абстиненции, морфинисты вынуждены снова прибегать к приемам морфина.
При повторных приемах развивается привыкание к морфину. Вследствие этого морфинисты не добиваются появления эйфории и устранения абстиненции с помощью обычных доз морфина и поэтому постепенно повышают их (до величин, иногда во много раз превышающих терапевтические).
В большинстве случаев для морфинизма характерны резкие изменения психики (ослабление памяти, снижение интеллекта, деморализация и т. п.) и эмоций (эмоциональная неуравновешенность, частая смена настроения, страхи и т. п.). Кроме того, при морфинизме имеются изменения физического состояния: истощение, сухость кожных покровов, выпадение волос, нарушение функций органов пищеварения (потеря аппетита, запоры). Стойким признаком морфинизма считается постоянное резкое сужение зрачков. Длительное злоупотребление морфином приводит к моральной и физической деградации личности. Нередко наркоманы для получения морфина или какого-либо другого наркотика совершают уголовные преступления.
Лечение морфинизма проводится в закрытых лечебных учреждениях с применением различных методов лекарственной терапии и психотерапии. В СССР строго регламентированы производство, хранение и применение морфина и других средств, вызывающих наркомании. Во многих капиталистических странах, где подпольная торговля наркотиками получила широкое распространение, проблема борьбы с наркоманиями имеет острое социальное значение.
б) Омнопон
Омнопон (пантопон) представляет собой смесь 5 алкалоидов опия. В состав омнопона входят морфина гидрохлорид, наркотин, кодеин, папаверина гидрохлорид и тебаин, причем содержание морфина с омнопоне составляет 48-50%.
Благодаря высокому содержанию морфина омнопон обладает всеми свойствами, характерными для этого алкалоида, и применяется по тем же показаниям, что и морфин. От морфина омнопон отличается лишь тем, что не вызывает спазмов гладкой мускулатуры внутренних органов, так как содержит алкалоиды изохинолинового ряда (папаверин и наркотин). Последние в противоположность морфину действуют на гладкую мускулатуру спазмолитически, т. е. расслабляюще, и препятствуют развитию спазмов гладкой мускулатуры под влиянием морфина. При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, например при почечной или печеночной колике, омнопон имеет очевидные преимущества перед морфином.
Синтетические наркотические анальгетики
К данной группе наркотических анальгетиков относят синтетические препараты, отличающиеся от морфина по химической структуре, но близкие к нему по фармакологическому действию. В связи с этим их можно рассматривать как заменители морфина.
Промедол несколько уступает морфину по силе болеутоляющего действия. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхательный центр и значительно слабее действует на рвотный центр и центры блуждающих нервов. При длительном применении развиваются лекарственная зависимость и привыкание к промедолу.
Промедол отличается от морфина по действию на гладкую мускулатуру внутренних органов. В противоположность морфину он оказывает на нее спазмолитическое действие.
Практический интерес представляет действие промедола на матку. Обнаружено, что промедол способствует установлению правильных маточных сокращений при дискоординированной родовой деятельности и в таких случаях ускоряет родоразрешение. Этому способствует также расслабляющее действие промедола на нижний сегмент матки. Кроме того, промедол ослабляет стимулирующее влияние окситоцина (см. главу 17, а) на тонус матки, не изменяя при этом его влияния на сократимость миометрия.
Применяется промедол как болеутоляющее средство при травмах и заболеваниях, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями (злокачественные опухоли, инфаркт миокарда и др.), при подготовке к операциям и в послеоперационном периоде. Промедол показан также при болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры внутренних органов (кишечная, печеночная колики и др.). С учетом влияния промедола на матку и относительно невысокой токсичности в отношении плода препарат используется для обезболивания родов и ускорения родоразрешения.
Побочное действие промедола выражено слабо и проявляется головокружением, тошнотой, слабостью. Промедол противопоказан при угнетении дыхания.
Фентанил - один из наиболее активных синтетических анальгетиков (в 100-150 раз активнее морфина). Отличается также быстрым наступлением и малой продолжительностью анальгетического действия. После внутривенного введения максимальный анальгетический эффект фентанила развивается уже через 2-3 мин. Длительность действия фентанил а составляет 15-30 мин.
Благодаря указанным выше особенностям (сильный, быстро наступающий, но непродолжительный анальгетический эффект) фентанил используют главным образом для нейролептаналгезии.
Нейролептаналгезия - один из современных методов обезболивания, применяемых в хирургической практике. Сущность этого метода заключается в том, что в отличие от наркоза обезболивание при хирургических операциях осуществляется без выключения сознания путем введения пациенту активного анальгетического средства (фентанил) в сочетании с нейролептиком* дроперидолом (комбинированный препарат носит название "таламонал"). При этом фентанил используется с целью подавления болевой чувствительности (для аналгезии), а дроперидол - для потенцирования (усиления) анальгетического действия фентанила. Кроме того, дроперидол устраняет у пациентов чувство тревоги, страха, беспокойства и другие отрицательные эмоции, способствуя развитию безразличного отношения человека к окружающему, в том числе к хирургическому вмешательству (так называемое состояние нейролепсии)**.
* (О свойствах нейролептиков подробнее см. главу 11,1.)
** (Отсюда название метода "нейролептаналгезия".)
Фентанил может применяться и как обычное болеутоляющее средство при сильных болях (травматических, в послеоперационном периоде и т. п.), в частности для профилактики болевого шока. При этом следует иметь в виду, что фентанил очень сильно (сильнее морфина) угнетает дыхательный центр.
Практический интерес представляет также синтетический анальгетик пентазоцин (лексир, фортрал), который по анальгезирующей активности близок к морфину, но значительно слабее угнетает дыхание и в меньшей степени вызывает привыкание и лекарственную зависимость.
Препараты
Морфина гидрохлорид, Morphini hydrochloridum - белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, растворимый в воде.
Назначают обычно под кожу по 1 мл 1% раствора. Иногда назначают по 0,01-0,02 г внутрь (в порошках, таблетках), или ректально по 0,01 г (в ректальных суппозиториях).
Высшие дозы (для взрослых): внутрь и под кожу - разовая 0,02 г, суточная 0,05 г.
Формы выпуска: таблетки по 0,01 г, ампулы и шприц-тюбики по 1 мл 1% раствора.
Хранение: список А; в защищенном от света месте.
Омнопон, Omnoponum - порошок кремового или коричневато-желтого цвета, растворимый в воде.
Подкожно вводят в виде 1% или 2% раствора по 1 мл. Иногда назначают внутрь или ректалъно по 0,01-0,02 г.
Высшие дозы (для взрослых): внутрь и под кожу - разовая 0,03 г, суточная 0,1 г.
Формы выпуска: порошок; ампулы по 1 мл 1% или 2% раствора.
Хранение: список А; в защищенном от света месте.
Промедол, Promedolum - белый порошок, легко растворимый в воде.
Назначают внутрь по 0,025-0,05 г на прием (в порошках или таблетках) и парентерально (под кожу, внутримышечно, в вену) по 1-2 мл 1% и 2% раствора.
Высшие дозы (для взрослых): внутрь - разовая 0,05 г, суточная 0,2 г, под кожу - разовая 0,04 г, суточная 0,16 г.
Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,025 г; ампулы и шприц-тюбики по 1 мл 1% и 2% раствора.
Хранение: список А.
Налорфина гидрохлорид, Nalorphini hydrochloridum - белый порошок, легко растворимый в воде.
Взрослым вводят внутримышечно, внутривенно или подкожно по 1-2 мл 0,5% раствора. При недостаточном эффекте инъекции повторяют с интервалами 10-15 мин. Общее количество введенного препарата должно быть не более чем 8 мл 0,5% раствора.
Новорожденным препарат вводят в пупочную вену по 0,2-0,5 мл 0,05% раствора. При необходимости инъекции повторяют через 1-2 мин.
Формы выпуска: порошок; 0,5% раствор в ампулах по 1 мл (для взрослых) и 0,05% раствор в ампулах по 0,5 мл (для новорожденных).
Хранение: список А; в защищенном от света месте.
