Алкалоиды

и их синтетические аналоги Алкалоиды – органические вещества растительного происхождения, обладающие основным характером, в основе строения которых лежат азотсодержащие гетероциклические ядра. Alcal – щелочь, eidos – подобный, т. е. алкалоид – подобный щелочи. Наиболее богаты алкалоидами растения семейства маковых, лютиковых и бобовых. Содержание алкалоидов в растениях обычно не превышает десятых долей процента, лишь хинное дерево содержит до 15% алкалоидов. Среди алкалоидов находится очень много ценных лекарственных препаратов, либо исходных продуктов для синтеза лекарств. Обычно алкалоиды в растениях находятся в виде солей органических кислот – яблочная, янтарная, лимонная и т. д., реже – солей неорганических кислот – серная, фосфорная. Большинство алкалоидов – третичные амины, способные образовывать четвертичные соли подобно солям аммония.

Свойства и способы получения алкалоидов Алкалоиды – слабые основания, Кв для самого сильного основания – кодеина – Кв = 10-7. Самый слабый – кофеин - Кв = 4 . 10-14. Основания алкалоидов – твердые кристаллические вещества, бесцветные, горького вкуса, обычно без запаха. Большинство – оптически активны. Алкалоиды основания – плохо растворимы в воде, но хорошо в органических растворителях – бензоле, спирте, хлороформе и др. Соли алкалоидов – наоборот – хорошо растворимы в воде и плохо в органических растворителях, за исключением спирта, особенно при нагревании. Однако имеются исключения: так, алкалоиды основания – кофеин, эфедрин – хорошо растворимы в воде. А с другой стороны, хлористоводородные соли кокаина, лобелина хорошо растворимы в хлороформе. Методы выделения из растительного сырья 2 метода: выделение в виде солей и в виде оснований.

1) Выделение в виде солей: растительное сырье обрабатывают водой и спиртом, подкисленным виннокаменной кислотой. После такой обработки все соли алкалоидов переходят в кислую вытяжку в виде солей виннокаменной кислоты.

2) Выделение в виде оснований: сырье предварительно обрабатывают раствором щелочей, обычно слабых (NH4OH, NaHCO3), так как сильные щелочи могут разрушить некоторые алкалоиды. После обработки алкал-основания экстрагируют органическим растворителем – бензол, дихлорэтан, хлороформ. Очистку суммы алкалоидов от сопутствующих примесей производят последовательно, переводя соли в основания (подщелачивая и экстрагируя растворителем) и основания в соли (добавляя в растворитель кислоту, и соли переходят в водно-кислый слой). Процесс повторяют несколько раз. Для разделения суммы алкалоидов на индивидуальные вещества используют различные физико-химические методы, в основном адсорбционные – хроматографические, а также основанные на различиях в константах диссоциации алкалоидов. Наиболее часто применяют колоночную хроматографию, в качестве наполнителя – Al2O3, силикагель, активированный уголь, ионообменные вещ. Применяют электрофорез и др. Классификация алкалоидов В основу положено строение углеродно-азотистого скелета молекулы алкалоида. Делятся на 9 групп (применяемые в медицинской практике):

Производные пиридина и пиперидина лобелин , никотин, хинолизин
Производные тропана (атропин, кокаин) – конденсированная бициклическая система, образованная пирролидином (А) и пиперидином.
Производные хинолина (хинин)
Производные изохинолина (опиатные алкалоиды)
Производные индола (стрихнин)
Производные имидазола (пилокарпин)
Производные пурина (кофеин) – продукт конденсации пиримидина и имидазола.
Производные 1-метилпирролизидина (платифиллин)
Ациклические алкалоиды и алкалоиды с экзоциклическим атомом азота (эфедрин, колхицин).

Качественное определение алкалоидов Рассмотрим только общие реакции на алкалоиды. Обычно применяют 2 типа реакций:

общие – групповые реакции, присущие целой группе алкалоидов;
частичные – специфичные для определенного алкалоида, обусловленные определенными свойствами данного вещества – наличием тех или иных функциональных групп.

Общие реакции основаны на способности алкалоидов как оснований давать простые или комплексные соли с кислотами, тяжелыми металлами, комплексными йодидами. Продукты взаимодействия этих соединений с алкалоидами, как правило, нерастворимы в воде, поэтому такие реактивы называются осадительными. Наиболее часто употребляемые – осадительные реактивы. Раствор I2 в KI – комплекс KI3 (реактив Бушарда, Вагнера, Люголя – разное соотношение I2 и KI). С подкисленным водным раствором солей алкалоидов – бурый осадок. Реактив Майера – раствор йодида Hg в KI: HgI2 + 2KI K2HgI4

3) Реактив Драгендорфа – раствор BiI3 + KI KBiI4

4) Фосфорно-молибденовая кислота (реактив Зоннейштейна) H3PO4 . 12MoO3 . 2H2O - - аморфные осадки желтоватого цвета, затем вследствие восстановления молибденовой кислоты приобретают синее и зеленое окрашивание.

5) Фосфорно-вольфрамовая кислота (реактив Шейблера) H3PO4 . 12WO3 . 2H2O - - со всеми алкалоидами – белые аморфные осадки.

6) Пикриновая кислота – образует с алкалоидами пикраты – осадки желтого цвета. Производные тропана и их синтетические аналоги В основе лежит ядро тропана – представляет собой конденсированную бициклическую систему, образованную пирролидином (А) и пиперидином (В): К алкалоидам этой группы относятся ценнейшие лекарственные вещества: атропин, скополамин, кокаин и др. Алкалоиды производные тропана делятся на 2 группы: группа атропина и группа кокаина. Группа атропина Основными препаратами являются: Aтропин (рацемический алкалоид) Atropini sulfas . H2O, его левовращающий изомер (L) – Гиосциамин Hyoscyamus niger . 3H2O, и Скополамин Scopolomini hydrobromidum. Распространены в белене, белладонне (красавка), дурмане. Атропин и гиосциамин – сложные эфиры спирта тропина и оптически активной троповой кислоты. Скополамин – скопин (наличие кислородного мостика в положении 6,

7) и троповая кислота. тропин скопин троповая кислота (б-фенил-в-оксипропионовая кислота) - - имеет асимметричный углеродный атом, ни одной оси асимметрии, т. е. 2 оптических изомера (L, D). Гиосциамин и скополамин – L – изомеры. Атропин – рацемат. Добывают в основном из белладонны (красавки) – в ней в основном присутствуют L – изомеры. После экстракции и очистки суммы алкалоидов их обрабатывают Na2CO3 и раствором NH3 и извлекают хлороформом, после этого концентрируют и нагревают до 114-116оС – L – гиосциамин превращается в рацемат – атропин. Из оставшихся маточных растворов выделяют скополамин. Строение атропина было доказано в 1801 г. Вильштеттором. Синтез атропина впервые был осуществлен Робинсоном в 1917 г. Этот синтез применяют и до сих пор. Синтез Из янтарного альдегида, метиламина и ацетона – конденсация * - янтарный альдегид ** - тропинон *** - тропин ^^ - D, L – троповая кислота ^^^ - атропин или гиосциамин Синтез Робинсона имел скорее теоретическое значение для доказательства строения атропина из-за недоступности янтарного альдегида. В настоящее время его легко синтезируют из фурана: Фуран окисляют (его связи почти двойные – слабый ароматик) Br2 или Cl2 в присутствии абсолютного C2H5OH. Дальше раскрывают цепи (восстанавливают) и отщепляют 2C2H5OH – получают янтарный альдегид. Потребность в скополамине удовлетворяется получением его из растительного сырья. Свойства, качественные, количественные реакции Атропин и скополамин – довольно сильные третичные основания, с кислотами образуют соли, хорошо растворимые в воде, спирте, хуже – в хлороформе и др. растворителях. tпл – атропин – 187-191оС, скополамина гидробромид – 192-196оС Качественные реакции

1. Препараты можно идентифицировать обще алкалоидными реакциями. Осадителями обычно являются: пикриновая кислота, KI3, реактив Драгендорфа и др.

2. Реакция Витали – Морена (реакция на троповую кислоту). Реакция основана на гидролизе препарата и нитровании выделившейся троповой кислоты (при выпаривании с концентрированной HNO3). При добавлении к остатку после выпаривания спиртового раствора гидроксида калия происходит образование окрашенного в фиолетовый цвет соединения хиноидной структуры: - фиолетовое окрашивание.

3. При нагревании основания атропиновых алкалоидов с раствором серной кислоты в присутствии кристаллика бихромата калия K2Cr2O7 ощущается запах горького миндаля вследствие образования бензальдегида: Количественное определение Выполняют методом неводного титрования HClO4 в безводной уксусной кислоте в присутствии индикатора кристаллического фиолетового до зеленого окрашивания. Кроме того, количественно определяют фотометрически по реакции с пикриновой кислотой – образуются желтые пикраты, нерастворимые в воде. Физиологическая активность Атропин, гиосциамин и скополамин проявляют холинолитическое и спазмолитической действие. Строго говоря, холинолитическое действие включает в себя спазмолитическое. Блокируют Мускариновые холинорецепторы. Ацетилхолин – медиатор, выделяющийся в синапсах нервно-мышечных соединений, в нейронах автономной нервной системы – симпатической и парасимпатической, а также в различных отделах головного мозга.

Существует 2 типа рецепторов, активируемые никотином и мускарином: Н- и М- рецепторы. Н – рецепторы присутствуют в скелетных мышцах и ганглиях. М – рецепторы симпатические синапсы, т. е. железы секреции, гладкие мышцы (пищевой тракт, бронхи, кровеносные сосуды, мочевыводящая система, матка и пр.), синапсы гиппокампа и коры головного мозга. ** - мускарин из гриба Muscaria (мухомор); *** - атропин в виде соли. Если у мускарина полностью сохранен фрагмент – О – СН2 – СН2 – N+, то у атропина на 1 – СН2 группу больше и у мускарина этот фрагмент в той же конформации, что и у ацетилхолина в скошенной конформации., т. е. атропиновые алкалоиды, взаимодействуя с М-ацетилхолиновыми рецепторами, препятствует взаимодействию рецептора и медиатора. Отсюда действие: расслабление гладкой мускулатуры – спазматическое, в том числе бронхов и сосудов, угнетение секреторной функции желез (слюнных, желудочных, потовых и др.). У атропина – очень важно – мидриатическое действие – расширение зрачка.

У скополамина – больше действие на кору мозга – успокаивающее, противопркинсоническое. Применяют: в глазной практике; скополамин – успокаивающее. При спастических состояниях – спазмы гладкой мускулатуры, часто с анальгетиками – морфин, промедол. Дозы очень маленькие: <0,05 мг на 1 прием. Чаще эти алкалоиды применяют в таблетках в виде экстракта в откашливающих, противоастматических средствах. Смесь скополамина и гиосциамина в виде таблеток “Аэрон” применяют для предотвращения приступов морской болезни, а также для уменьшения слюноотделения в стоматологической практике. Кроме того, очень важное значение имеет применение при отравлениях антихолинэстеразными соединениями – фосфорорганическими ядами, лекарствами; при отравлениях холинолитиками – карбахолин, мускарин – мухоморами и т. д. Синтетические аналоги атропина и их действие Являясь сильными холинолитиками, препараты группы атропина обладают очень серьезными недостатками. Главный – очень низкая избирательность – и центральное действие, и периферическое, т. е. много побочных эффектов (довольно сильный яд). В особенности это касается спазматического свойства. Поэтому возникла необходимость изыскания препаратов, проявляющих высокую холинолитическую активность, но действовали бы более избирательно. На первом этапе синтезировались соединения, у которых лишь изменялась кислота, этерифицирующая спирт тропин, т. е. видоизменение структуры атропина. Так появились 2 препарата: Гоматропина Homatropini hydrobromid Троповая кислота замещена на миндальную – оксифенилуксусную, синтезируется конденсацией тропина и миндальной кислоты. Является сильным мидриатическим средством, применяют только в глазной практике.

Тропацин Tropacinum - эфир тропина и дифенилуксусной кислоты. Применяют в виде HCl соли как спазматическое при бронхиальной астме и при паркинсоизме. В дальнейшем было выяснено, что не только аналоги атропина, но и более простые эфиры аминоспиртов и различных ароматических кислот обладают атропиноподобной активностью, а главное – спазмолитической активностью при слабом действии на центральную нервную систему, т. е. более избирательное действие. Один из первых представителей этой группы был синтезирован Спазмолитин Spasmolytinum - гидрохлорид в – диэтиламиноэлилового эфира дифенилуксусной кислоты. Оказывает более избирательное спазмолитическое действие, а также местноанестезирующее действие. Арпенал Очень близок по строению к спазмолитину - гидрохлорид г - диэтиламинопропилового эфира дифенилуксусной кислоты. После этих препаратов синтезировано множество препаратов со сходным строением. При исследовании связи между структурой и активностью установлено, что Эти препараты обладают как М-, так и Н-холинолитической активностью. Увеличение углеродной цепи между N и О снижает М-холинолитическую активность. Увеличение массы алкильных радикалов у азота, или замена на циклоалкильные снижает М-холинолитическую активность. Из синтезированных в последнее время можно привести:

Апрофен Aprophenum - гидрохлорид в - диэтиламинопропилового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты. Метацин Methacinum - йодметилат в – диметиламиноэтилового эфира бензиловой кислоты. Метацин – единственный из препаратов, обладающий только М-холинолитицеской активностью. Применяют: Апрофен – в основном в акушеркой практике, Метацин – как спазмолитик при язвенных болезнях желудка и двенадцатиперстной кишки – уменьшает секрецию желудочного сока. Синтезируются по общей схеме – конденсацией соответствующей кислоты и хлоридов соответствующих аминов (аминоспирты редко).

Пример метацин: Группа кокаина (Erythroxylon Coca) Всего примерно 10 алкалоидов. К группе кокаина относятся производные экгонина (спиртокислота) – кокаин, цикламилкокаин, бензилэкгонин, б- и в-труколлины – все они представляют собой сложные эфиры экгонина, которые отличаются от кокаина структурой экгонин кокаин (б-карбокситропин) гидрохлорид метилового эфира бензоилэкгонина - общая формула алкалоидов листьев коки (связанных с экгонином спиртов R1 и кислот R2). Из всех производных экгонина только кокаин обладает ярко выраженным фармакологическим эффектом – локальный анестетик. В листьях коки содержится очень мало кокаина (0,5%) и значительно больше его спутников (всего до 1,5%). Для получения кокаина используют метод его полусинтеза: Из листьев коки выделяют сумму алкалоидов. После выделения кокаина оставшиеся алкалоиды гидрализуют (нагревание с H2SO4) – получают экгонин и смесь спиртов и кислот. Экгонин отделяют и обрабатывают (этерифицируют) менанолом в кислой среде, затем метиловый эфир экголина бензолируют бензоилхлоридом (хлорангидрид бенз. кислоты) в щелочной среде при нагревании – получается кокаин. Этот полусинтез позволяет значительно повысить выход кокаина. Синтез Наиболее распространенный метод синтеза – проф. Преображенского. 1) Синтез тропикона – конденсацией янтарного альдегида, метиламина и ацетона (см. атропин). Синтез метилового эфира тропикон-б-карбоновой кислоты действием на тропикон металлического натриия и диметилового эфира угольной кислоты. Затем восстанавливают до метилового эфира экгонина и взаимодействием с бензоилхлоридом получают кокаин. Качественные реакции на кокаин Кокаин – белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса, tпл = 195оС. Удельное вращение (-71, -73о), левовращающий. Качественные реакции:

1) Из общеалкалоидных реактивов: KI3, реактив Драгендорфа (KBiI4), фосфорно-молибденовая и фосфорновольфрамная кислота H3PO4 . 12WO3 . 2H2O. 2) ГФХ рекомендует реакцию с 1% раствором KMnO4 – кристаллический фиолетовый осадок перманганата кокаина. 3) При нагревании в присутствии концентрированной H2SO4 происходит гидролиз с образованием экгонина, метанола и бензойной. кислоты, которые конденсируются между собой с образованием метилового эфира бензойной кислоты с характерным запахом: Количественное определение - методами неводного титрования HClO4 в безводной CH3COOH в присутствии ацетата ртути Hg(CH3COO-)2 для подавления диссоциации ионов Cl-, индикатор – кристаллический фиолетовый. Физиологическое действие Физиологическое действие сводится к блокированию натриевых каналов чувствительных нервных окончаний в месте приложения, что препятствует возникновению и распространению потенциала де йствия – передаче нервного импульса (как в ту, так и в другую сторону), что вызывает анестезию в месте приложения препарата – локальный или местный анестетик. Блокирует канал как протонированная форма, так и в форме основания. Непротонированные анестетики являются липофильными соединениями – хорошо растворимы в липидах. Из липидной фазы попадают во внутреннее устье канала, протонируются и препятствуют прохождению через канал ионов Na+. Для того, чтобы действовал заряженный анестетик, он должен находиться внутри клетки, куда он попадает, проходя через мембрану в незаряженной форме. Изнутри клетки он попадает в устье канала. При этом канал должен быть открытым (т. е. перед этим должен пройти ион Na+) – происходит блокирование. Т. о. кокаин используют как местный анестетик. Характерно, что кокаин наряду с анестезирующей активностью обладает и адреноподобной активностью – сужает сосуды. Другие анестетики такой способностью не обладают, их часто применяют совместно с адреналином. Применяют кокаин в виде 2-10% растворов в глазной практике и клинике уха, горла, носа при операционных вмешательствах. Кокаин наряду с его достоинствами обладает целым рядом существенных недостатков:

очень высокая токсичность;
возбуждающее действие на центральную нервную систему – вызывает эйфорию, частое применение внутрь – пристрастие и привыкание.

Кроме того, его растворы нестойки при стерилизации. Все его недостатки побудили к созданию синтетических аналогов кокаина по действию, которые не обладали бы его недостатками. В результате было получено огромное количество препаратов, как нигде больше,обладающие названными качествами. Синтетические аналоги кокаина В результате сравнения фармакологической активности и структуры различных производных (аналогов) кокаина, было установлено, что анестезирующий эффект кокаина обусловлен не всей молекулой кокаина (например, пиримидиновый цикл не нужен), а отдельными структурными элементами, т. н. анестезиофорной группой. В анестезиофорной группе между сложноэфирной группой, образованной бензойной кислотой и третичным амином, имеющим основной характер, находится три углеродных атома. Т. о. анестезиофорная группа представляет собой бензойную кислоту, этерифицированную метиламинопропиловым спиртом: Исследования показали, что эфиры бензойной кислоты и аминоспиртов действительно обладают высокой анестезирующей активностью (выше, чем кокаин), но вызывают сильное раздражение. Гораздо лучшими качествами обладают эфиры п-аминобензойной кислоты. Первым препаратом был новокаин, а потом “пошло”. Оказалось, что неоязательно даже наличие третичной аминогруппы.

1. Препараты – производные ПАБ кислоты. новокаин - гидрохлорид в – диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты. tпл = 154-156оС дикаин гидрохлорид в – диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты. tпл = 147-150оС. анестезин (anaesthesinum) - этиловый эфир ПАБ кислоты tпл = 89-91оС. По физическим свойствам – белые кристаллические вещества. Анестезин, как эфир, очень слабо растворим в воде, является очень слабым основанием, его соли тут же гидролизуются в воде. Новокаин и дикаин – соли по третичным азотам, эти соли устойчивы. Как соли, хорошо растворимы в воде, легко в спирте, очень плохо в хлороформе и эфире. Анестезин, наоборот, хорошо. Синтез Анестезин синтезируют из п-нитротолуола. П-нитротолуол окисляется K2Cr2O4 до п-нитробензальдегида, и затем до п-нитробензойной кислоты, которую этерифицируют в присутствии спирта и серной кислоты. Полученный эфир восстанавливают железными опилками в присутствии CH3COOH (во избежание омыления эфирной группы). Новокаин Синтез основан на переэтерификации анестезина в – диэтиламиноэтанолом в присутствии алкоголята натрия ** - спиртовый раствор Дикаин 1) Переэтерифицируют анестезин с в-диметиламиноэтанолом с образованием в-диметиламиноэтилового эфира ПАБ кислоты.

2) Эфир алкилируют масляным альдегидом с восстановлением цинковой пылью в присутствии CH3COOH. Свойства, качественные и количественные реакции. Анестезин и новокаин, имея свободную аминогруппу, участвуют в реакциях образования азокрасителя (вспомнить сульфаниламидные препараты). Дикаин не участвует в этих реакциях. Новокаин, дикаин и анестезин могут быть идентифицированы как основания общеалкалоидными осадительными реакциями: с пикриновой кислотой, фосфорновольфрамной и фосфорномолибденовой кислотой. Сложноэфирная группа легко омыляется NaOH с образованием соли и спирта. При подкислении ПАБ кислота или бутилПАБ кислота выпадает в осадок.