Сульфаниламидные препараты

(производные амидов сульфаниловой кислоты) Сульфаниловая кислота не является лекарственным препаратом, но ее амид – эффективный фармацевтический препарат и служит источником для большого числа лекарственных препаратов, сходных по строению и характеру лечебного действия. Общая формула: Сульфаниловая кислота: Амид: Еще в 1908г. был синтезирован п-аминобензолсульфамид – другими словами, сульфаниламид, который впоследствии стал белым стрептоцидом, как произв. для синтеза азокрасителей. В 1934г. впервые был получен противомикробный эффект у азокрасителя – производного сульфаниламида – пронтозила. пронтозил Это солянокислая соль, была названа красным стрептоцидом. Это – убийца стрептококков – новая эра в развитии химиотерапии. Химиотерапевтическими средствами называют такие вещества, которые избирательно действуют на патогенные микроорганизмы, вирусы или новообразования, не влияя на макроорганизм. Одновременно с синтезом сульфаниламидных препаратов начались глубокие биохимические работы по изучению действия этих препаратов на микробные клетки. А они оказались очень эффективными против стрептококков, стафилококков, пневмококков и др. Уже в 1935г. было установлено, что красный стрептоцид в организме расщепляется с образованием двух продуктов: высокоактивный сульфаниламид и совершенно неактивный против микробов, высокотоксичный 1,2,4-триаминобензол Т. о. оказалось, что давно известный сульфаниламид – высокоэффективное химиотерапевтическое вещество. А активностью обладают те соединения, которые содержат в качестве основы остаток сульфаниламида. Сульфаниламид – белый стрептоцид. В зависимости от положения заместителей все сульфаниламидные препараты можно разделить на 3 группы: 1. Препараты, у которых замещение одного атома водорода произошло в сульфаниламидной группе (R) - наиболее распространенный тип. 2. Препараты, у которых замещение водорода произошло в ароматической аминогруппе (R’). 3. Препараты, у которых замещены одновременно 2 атома водорода – в сульфаниламидной группе и в аминогруппе (немногочисленная группа). Представитель первой группы: Этазол 2-(п-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол Представители второй группы встречаются редко: Стрептоцид растворимый п-сульфамидобензоламинометансульфат натрия Представитель третьей группы: Фталазол 2-(п-(о-карбоксибензамидо)-бензолсульфамидо)-тиазол Одновременно с синтезом сульфамидов шла работа по изучению связи между строением и физиологической активностью. В результате сделаны следующие выводы: Для того, чтобы соединение обладало активностью, необходимо наличие сульфанильного радикала в молекуле препарата 2. Если аминогруппу в положении 4 или ее водородные атомы заменить такими радикалами, при которых в организме не может образоваться свободная ароматическая аминогруппа, активность полностью исчезает. Если заместить на - OH, - COOH, - Cl – активность исчезает; - CONH - , R - N = N - – легко гидрализуются, активность сохраняется. 3. Перемещение аминогруппы из положения 4 в 2 или 3 бензольного ядра приводит к полной потере активности. 4. Введение в бензольное ядро дополнительных радикалов значительно снижает либо полностью уничтожает противомикробную активность. 5. `При замещении водорода сульфамидной группы можно получить соединения с различной степенью токсичности с сохранением противомикробного действия (которое может быть увеличено или уменьшено по сравнению со стрептоцидом – сульфаниламидом). Механизм физиологической активности Сульфаниламиды обладают бактериостатическим действием, т. е. они не убивают микробные клетки за счет денатурации их белков, как, напр., бензойная кислота, а препятствуют размножению бактерий за счет нарушения процесса получения микроорганизмами “ростовых факторов”. Установлено, что для нормальной жизнедеятельности микробной клетки необходимо дигидрофолиевая кислота, которая синтезируется в микробной клетке из дигидропрерина (основание), глутаминовой кислоты и ПАБК. Схематично синтез дигидрофолиевой кислоты может быть представлен R’ – остаток глутаминовой кислоты. В присутствии сульфаниламидного препарата на активном центре фермента происходит конкурентная реакция Т.о. введение сульфаниламида препятствует синтезу дигидрофолиевой кислоты. Продукт, полученный при этом взаимодействии, не может быть использован бактериальной клеткой в качестве ростового фактора и рост, а, следовательно, и размножение бактерий останавливается вследствие различия в химическом строении и из-за иного размещения плотности электронов на аминогруппах. ПАБК и сульфаниламид конкурируют за дигидроPter. Действие – конкурентное ингибирование. В то же время, скорость протекания реакции синтеза дигидрофолиевой кислоты из ПАБ кислоты во много раз быстрее, чем скорость конкурентной реакции. Поэтому для получения терапевтического эффекта сульфаниламиды назначаются в больших (“ударных”) дозах для создания высокой концентрации в крови, которые могли бы предупредить возможность использования микробами ПАБ, содержащейся в тканях организма. Кроме того, при лечении сульфаниламидными препаратами противопоказания одновременны с принятием лекарств, в молекулу которых входит ПАБК – новокаин, дикоин, прокаин и др. Синтез Рассмотрим общие методы синтеза. Синтез препаратов состоит из трех стадий: Получение хлорангидрида сульфаниловой кислоты; Получение соответствующего аминопроизводного R – NH2; Конденсация хлорангидрида сульфаниловой кислоты с аминопроизводным. 1. Исходные продукты должны содержать ацилорованную аминогруппу, что позволяет предохранить ее от дальнейших превращений в ходе синтеза. На последнем этапе ацилорованный амин гидролизуют. Хлорангидрид сульфаниловой кислоты можно получить двумя способами: а) из сульфаниловой кислоты, которую предварительно ацетилируют – защита аминогруппы: хлорангидрид N-ацетилсульфаниловой кислоты б) из ацетанилида в присутствии хлорсульфоновой кислоты ацетанилид Амины синтезируются индивидуально для каждого препарата. Полученный хлорангидрид N-ацетилсульфаниловой кислоты конденсируют с соответствующим амином: Реакцию следует проводить в слабощелочной среде, чтобы предотвратить взаимодействие выделяющейся HCl с амином: R – NH2 . HCl, иначе реакция конденсации не пойдет. 4. После этого ацильную группу омыляют, т. к. ацильные производные не обладают терапевтическим эффектом: - вначале получают натриевую соль, которую обрабатывают кислотой. После этого в некоторых случаях (фталазол, фтазин) полученное соединение ацилируют по аминогруппе. Физические и химические свойства. Реакции на подлинность. Сульфаниламиды – белые с желтоватым кристаллические вещества, плохо растворимы в воде, спирте, растворимы в ацетоне, щелочах и кислотах. Для повышения растворимости в воде иногда применяют натриевые соли препаратов. Общие химические свойства и реакции на подлинность (качественные реакции): 1. Большинство сульфаниламидных препаратов являются амфотерными соединениями – проявляют основные и кислотные свойства. Основные свойства (слабые) обусловлены наличием аминогруппы в ароматическом ядре. Основания растворяются в кислотах с образованием солей: 2. Кислые свойства проявляются сильнее и обусловлены наличием подвижного протона у амидной группы, который способен замещаться на металл с образованием соли. Поэтому они хорошо растворяются в щелочах и карбонатах, причем это истинная соль, атом азота заряжен отрицательно – SO2 – N- – R. 3. Наличие аминогруппы в ароматическом ядре придает способность атомам водорода в орто-положении легко замещаться. Поэтому, имея ароматическое ядро, сульфаниламиды могут легко галоидироваться, нитроваться, сульфироваться (из-за наличия первичной аминогруппы) дибромсульфаниламид 4. Имея в молекуле свободную аминогруппу, сульфаниламиды могут диазотироваться и при сочетании с фенолами давать азокрасители (реакции азосочетания). азокраситель вишнево-красного цвета, либо в некоторых случаях оранжево-красный осадок. ** в-нафтол 5. Водород амидной группы обуславливает возможность взаимодействия с солями тяжелых металлов CuSO4, CoSO4, FeSO4 и т. д. с образованием окрашенных внутрикомплексных соединений: При этом окраска возникает различная для различных соединений – качественная реакция. Сульфанил натрия с Сu2+ дает осадок голубовато-зеленого цвета; этазол – травянисто-зеленый; сульфадиметоксин – желтый с зеленым оттенком, амфорный и т. д. 6. Все сульфаниламидные препараты содержат серу, которую можно определить, окислив препарат конц. HNO3, при этом образуется H2SO4. Препарат + конц. HNO3 H2SO4 + CO2 + NO + NO2 + H2O + NH4NO3 H2SO4 определяют с BaCl2: H2SO4 + BaCl2 BaSO4 + 2HCl Количественное определение: Нитритометрия (индикатор – нейтральный красный). Метод нейтрализации Т. к. возможен гидролиз образующейся соли, то титрование необходимо проводить в неводных растворителях – обычно ацетон - спиртовая смесь. Для очень слабых кислот – в диметилформамиде. Точка эквивалентности определяется либо потенциометрически, либо по индикатору тимол-фталеину. Натриевые соли препаратов титруют кислотой в спиртовоацетоновой среде с индикатором метиловым оранжевым. Применение: Применяют для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых стрептококками, гопококками, пневмококками, стафилококками, менингококками, кишечной палочкой и др. По характеру терапевтического действия их можно разделить на 3 группы: Препараты, создающие высокие концентрации в крови (стрептоцид, этазол, сульфадиметоксин, сульфален и др.). Препараты, создающие высокие концентрации в кишечнике из-за плохого всасывания в кровь (фталазол, фтазин). Препараты, создающие высокие концентрации в почках и мочевых путях (уросульфан, сульфадимезин). Классификация по продолжительности действия Короткодействующие препараты – быстро всасываются, но и быстро выделяются, поэтому каждые 4 часа - новая доза (сопротивление в течение 6 часов). Препараты пролонгированного действия (сульфапиридозин, сульфадиметок-син). Препараты сверхдлительного действия. Короткодействующие препараты : Стрептоцид Streptocidum Сульфацил-Na Sulfacylum-natrium Уросульфан Urosulfanum п-аминобензолсульфонилмочевина Синтез: Из хлорангидрида N-ацетильного производного сульфаниловой кислоты и мочевины (на самом деле из карбометоксисульфаниловой кислоты): Химиотерапевтическое действие наиболее выражено к стафилококкам и E.coli. Быстро всасывается в кровь, выделяется почками в неизменном виде (не метаболизируется печенью) – выделяется быстро, поэтому в моче создается высокая концентрация препарата. Не наблюдается отложения препарата в мочевыводящих путях. Лечение циститов, ниелитов, ниелонефритов. 4. Этазол Aethazolum Самый распространенный препарат, но не самый лучший. Название начинается от гетероцикла (так почти всегда называют): 2-(п-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол. Синтез: 1-ая стадия – общая для всех. 2-ая стадия – синтез 2-аминотиадиазола: 2. Конденсация хлорангидрида пропионовой кислоты с тиосемикарбозидом: 3CH3CH2COOH + PCl3 3CH3CH2COCl + H3PO3 пропионовая кислота тиосемикарбозид Полученный имин дает таутомерную форму – амин (в присутствии пиридина). Аминоформу конденсируют с п-ацетиламинобензолсульфохлоридом Ac – NH – Ph – SO2Cl - и дальнейший гидролиз в HCl (разб.). Реакция с CuSO4 – травянисто-зеленый цвет (осадок). Применять – каждые 4 – 6 часов высокую дозу. Мало ацетилируется, быстро всасывается, почти не откладывается в почках. Активен против стрептококков, менингококков, гоппококков, дезинтирийных палочек и др. Отрицательное качество – быстро выводится – надо часто применять в высоких дозах. Ударная доза – 2г. – 4-8 табл, и далее по 0,5г. каждые 4 часа. 5. Фталазол Phthalazolum 2-[п-(о-карбоксибензамидо)-бензолсульфамидо]-тиазол. Синтез: Спекание фталиевого ангидрида и норсульфазола. Фталазол не вступает в реакции диазотирования и азосочетания, поскольку не имеет свободной аминогруппы (не образует азокрасителей). Подлинность препарата определяется по продуктам омыления разбавленной HCl – омыляет до норсульфазола – определяется по образованию азокрасителя. Реакция с хлорангидридом фталиевой кислоты при нагревании с конц. H2SO4 дает ярко-зеленое люминисцентное окрашивание. Гидролиз – при нагревании. Без нагревания – очень слабый гидролиз (в HCl). Биологическая активность: В желудке почти не гидролизуется. Очень плохо всасывается из желудка в кровь и в основном задерживается в кишечнике (накапливается). Постепенно происходит отщепление активной сульфамидной части молекулы, которая и оказывает антибактериальное действие непосредственно в кишечнике (выделяется активный норсульфазол). Применяется при дизентириях, энтероколитах, гастроэнтеритах и т. д. Для того, чтобы лекарственный препарат накапливался в кишечнике (слабое всасывание в желудке), надо обязательно блокировать (ацилировать) бензольную аминогруппу. Например, другой представитель 6. Фтазин Phthazinum 6-[п-(о-карбоксибензамидо)-бензолсульфамидо]-3-метоксипиридазин. Сульфаниламидные препараты пролонгированного действия: Эти препараты очень медленно выводятся почками из организма и не метаболизируются – надолго задерживаются в организме, что дает возможность значительно снизить дозы приема – значительно снижает побочные действия веществ. Представители: 1. Сульфапиридазин Sulfapyridazinum 6-(п-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиридазин Сульфадиметоксин, cульфален - обязательно наличие в качестве R – радикала 6-тичленного азо-гетероцикла, в котором 1 или 2 атома водорода замещены на метокси – OCH3 группы. 2.Сульфадиметоксин Sulfadimethoxinum 6-(п-аминобензолсульфамидо)-2,4-диметоксипиримидин. С Cu2+ дает реакцию грязно-желтого цвета с зеленоватым оттенком. Растворим в разбавленных щелочах и кислотах (за счет свободной аминогруппы и амидогруппы) – реакции азосочетания, комплексообразования с CuSO4 и т. д. Синтез: Конденсация ациламинобензолсульфохлорида с 6-амино-2,4-диметоксипиримидином Соединение II получают следующим образом: 1) Конденсация циануксусной кислоты с мочевиной – образуется цианацетилмочевина, где ** - последующая нейтрализация для образования – ОН из – ОNa; циклизация. *** - метанол + NaOH, - 2NaCl: 3) Конденсация и гидролиз ацетильной группы. Применение: Быстро всасывается из пищевого канала. После однократного приема принимают 2г., бактериостатическая концентрация создается через 2 часа и сохраняется в течение суток. Схема: 1день – 2г, в последующие дни по 0,5 – 1г. в сутки (если 1г., то можно как и по 0,5 – 1 раз в сутки). Угнетает рост стрептококков, стафилококков, пневмококков, дезинтирийных палочек и др. Препараты сверхдлительного действия Сульфален Sulfalenum 2-(п-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразин. С Cu2+ дает осадок грязно-зеленого цвета, переходящий в зеленовато-голубой. Применение: После приема внутрь максимальная концентрация создается через 4 – 6 часов, бактериостатическая концентрация в крови сохраняется в течение 7 суток. Схема приема: по 2г. 1 раз в неделю; или первый день 0,8-1г., последующие дни по 0,2-0,25г. ежедневно – для поддержания бактериостатической концентрации. Назначают при: пневмониях, бронхопневмониях, бронхитах, фарингитах, уретритах, абсцессах, маститах, менингитах, отите и т. д.

Источник: http://ffre.ru/polujgjgemeratymer.htmlСульфаниламидные препараты (производные амидов сульфаниловой кислоты) Сульфаниловая кислота не является лекарственным препаратом, но ее амид – эффективный фармацевтический препарат и служит источником для большого числа лекарственных препаратов, сходных по строению и характеру лечебного действия. Общая формула: Сульфаниловая кислота: Амид: Еще в 1908г. был синтезирован п-аминобензолсульфамид – другими словами, сульфаниламид, который впоследствии стал белым стрептоцидом, как произв. для синтеза азокрасителей. В 1934г. впервые был получен противомикробный эффект у азокрасителя – производного сульфаниламида – пронтозила. пронтозил Это солянокислая соль, была названа красным стрептоцидом. Это – убийца стрептококков – новая эра в развитии химиотерапии. Химиотерапевтическими средствами называют такие вещества, которые избирательно действуют на патогенные микроорганизмы, вирусы или новообразования, не влияя на макроорганизм. Одновременно с синтезом сульфаниламидных препаратов начались глубокие биохимические работы по изучению действия этих препаратов на микробные клетки. А они оказались очень эффективными против стрептококков, стафилококков, пневмококков и др. Уже в 1935г. было установлено, что красный стрептоцид в организме расщепляется с образованием двух продуктов: высокоактивный сульфаниламид и совершенно неактивный против микробов, высокотоксичный 1,2,4-триаминобензол Т. о. оказалось, что давно известный сульфаниламид – высокоэффективное химиотерапевтическое вещество. А активностью обладают те соединения, которые содержат в качестве основы остаток сульфаниламида. Сульфаниламид – белый стрептоцид. В зависимости от положения заместителей все сульфаниламидные препараты можно разделить на 3 группы: 1. Препараты, у которых замещение одного атома водорода произошло в сульфаниламидной группе (R) - наиболее распространенный тип. 2. Препараты, у которых замещение водорода произошло в ароматической аминогруппе (R’). 3. Препараты, у которых замещены одновременно 2 атома водорода – в сульфаниламидной группе и в аминогруппе (немногочисленная группа). Представитель первой группы: Этазол 2-(п-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол Представители второй группы встречаются редко: Стрептоцид растворимый п-сульфамидобензоламинометансульфат натрия Представитель третьей группы: Фталазол 2-(п-(о-карбоксибензамидо)-бензолсульфамидо)-тиазол Одновременно с синтезом сульфамидов шла работа по изучению связи между строением и физиологической активностью. В результате сделаны следующие выводы: Для того, чтобы соединение обладало активностью, необходимо наличие сульфанильного радикала в молекуле препарата 2. Если аминогруппу в положении 4 или ее водородные атомы заменить такими радикалами, при которых в организме не может образоваться свободная ароматическая аминогруппа, активность полностью исчезает. Если заместить на - OH, - COOH, - Cl – активность исчезает; - CONH - , R - N = N - – легко гидрализуются, активность сохраняется. 3. Перемещение аминогруппы из положения 4 в 2 или 3 бензольного ядра приводит к полной потере активности. 4. Введение в бензольное ядро дополнительных радикалов значительно снижает либо полностью уничтожает противомикробную активность. 5. `При замещении водорода сульфамидной группы можно получить соединения с различной степенью токсичности с сохранением противомикробного действия (которое может быть увеличено или уменьшено по сравнению со стрептоцидом – сульфаниламидом). Механизм физиологической активности Сульфаниламиды обладают бактериостатическим действием, т. е. они не убивают микробные клетки за счет денатурации их белков, как, напр., бензойная кислота, а препятствуют размножению бактерий за счет нарушения процесса получения микроорганизмами “ростовых факторов”. Установлено, что для нормальной жизнедеятельности микробной клетки необходимо дигидрофолиевая кислота, которая синтезируется в микробной клетке из дигидропрерина (основание), глутаминовой кислоты и ПАБК. Схематично синтез дигидрофолиевой кислоты может быть представлен R’ – остаток глутаминовой кислоты. В присутствии сульфаниламидного препарата на активном центре фермента происходит конкурентная реакция Т.о. введение сульфаниламида препятствует синтезу дигидрофолиевой кислоты. Продукт, полученный при этом взаимодействии, не может быть использован бактериальной клеткой в качестве ростового фактора и рост, а, следовательно, и размножение бактерий останавливается вследствие различия в химическом строении и из-за иного размещения плотности электронов на аминогруппах. ПАБК и сульфаниламид конкурируют за дигидроPter. Действие – конкурентное ингибирование. В то же время, скорость протекания реакции синтеза дигидрофолиевой кислоты из ПАБ кислоты во много раз быстрее, чем скорость конкурентной реакции. Поэтому для получения терапевтического эффекта сульфаниламиды назначаются в больших (“ударных”) дозах для создания высокой концентрации в крови, которые могли бы предупредить возможность использования микробами ПАБ, содержащейся в тканях организма. Кроме того, при лечении сульфаниламидными препаратами противопоказания одновременны с принятием лекарств, в молекулу которых входит ПАБК – новокаин, дикоин, прокаин и др. Синтез Рассмотрим общие методы синтеза. Синтез препаратов состоит из трех стадий: Получение хлорангидрида сульфаниловой кислоты; Получение соответствующего аминопроизводного R – NH2; Конденсация хлорангидрида сульфаниловой кислоты с аминопроизводным. 1. Исходные продукты должны содержать ацилорованную аминогруппу, что позволяет предохранить ее от дальнейших превращений в ходе синтеза. На последнем этапе ацилорованный амин гидролизуют. Хлорангидрид сульфаниловой кислоты можно получить двумя способами: а) из сульфаниловой кислоты, которую предварительно ацетилируют – защита аминогруппы: хлорангидрид N-ацетилсульфаниловой кислоты б) из ацетанилида в присутствии хлорсульфоновой кислоты ацетанилид Амины синтезируются индивидуально для каждого препарата. Полученный хлорангидрид N-ацетилсульфаниловой кислоты конденсируют с соответствующим амином: Реакцию следует проводить в слабощелочной среде, чтобы предотвратить взаимодействие выделяющейся HCl с амином: R – NH2 . HCl, иначе реакция конденсации не пойдет. 4. После этого ацильную группу омыляют, т. к. ацильные производные не обладают терапевтическим эффектом: - вначале получают натриевую соль, которую обрабатывают кислотой. После этого в некоторых случаях (фталазол, фтазин) полученное соединение ацилируют по аминогруппе. Физические и химические свойства. Реакции на подлинность. Сульфаниламиды – белые с желтоватым кристаллические вещества, плохо растворимы в воде, спирте, растворимы в ацетоне, щелочах и кислотах. Для повышения растворимости в воде иногда применяют натриевые соли препаратов. Общие химические свойства и реакции на подлинность (качественные реакции): 1. Большинство сульфаниламидных препаратов являются амфотерными соединениями – проявляют основные и кислотные свойства. Основные свойства (слабые) обусловлены наличием аминогруппы в ароматическом ядре. Основания растворяются в кислотах с образованием солей: 2. Кислые свойства проявляются сильнее и обусловлены наличием подвижного протона у амидной группы, который способен замещаться на металл с образованием соли. Поэтому они хорошо растворяются в щелочах и карбонатах, причем это истинная соль, атом азота заряжен отрицательно – SO2 – N- – R. 3. Наличие аминогруппы в ароматическом ядре придает способность атомам водорода в орто-положении легко замещаться. Поэтому, имея ароматическое ядро, сульфаниламиды могут легко галоидироваться, нитроваться, сульфироваться (из-за наличия первичной аминогруппы) дибромсульфаниламид 4. Имея в молекуле свободную аминогруппу, сульфаниламиды могут диазотироваться и при сочетании с фенолами давать азокрасители (реакции азосочетания). азокраситель вишнево-красного цвета, либо в некоторых случаях оранжево-красный осадок. ** в-нафтол 5. Водород амидной группы обуславливает возможность взаимодействия с солями тяжелых металлов CuSO4, CoSO4, FeSO4 и т. д. с образованием окрашенных внутрикомплексных соединений: При этом окраска возникает различная для различных соединений – качественная реакция. Сульфанил натрия с Сu2+ дает осадок голубовато-зеленого цвета; этазол – травянисто-зеленый; сульфадиметоксин – желтый с зеленым оттенком, амфорный и т. д. 6. Все сульфаниламидные препараты содержат серу, которую можно определить, окислив препарат конц. HNO3, при этом образуется H2SO4. Препарат + конц. HNO3 H2SO4 + CO2 + NO + NO2 + H2O + NH4NO3 H2SO4 определяют с BaCl2: H2SO4 + BaCl2 BaSO4 + 2HCl Количественное определение: Нитритометрия (индикатор – нейтральный красный). Метод нейтрализации Т. к. возможен гидролиз образующейся соли, то титрование необходимо проводить в неводных растворителях – обычно ацетон - спиртовая смесь. Для очень слабых кислот – в диметилформамиде. Точка эквивалентности определяется либо потенциометрически, либо по индикатору тимол-фталеину. Натриевые соли препаратов титруют кислотой в спиртовоацетоновой среде с индикатором метиловым оранжевым. Применение: Применяют для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых стрептококками, гопококками, пневмококками, стафилококками, менингококками, кишечной палочкой и др. По характеру терапевтического действия их можно разделить на 3 группы: Препараты, создающие высокие концентрации в крови (стрептоцид, этазол, сульфадиметоксин, сульфален и др.). Препараты, создающие высокие концентрации в кишечнике из-за плохого всасывания в кровь (фталазол, фтазин). Препараты, создающие высокие концентрации в почках и мочевых путях (уросульфан, сульфадимезин). Классификация по продолжительности действия Короткодействующие препараты – быстро всасываются, но и быстро выделяются, поэтому каждые 4 часа - новая доза (сопротивление в течение 6 часов). Препараты пролонгированного действия (сульфапиридозин, сульфадиметок-син). Препараты сверхдлительного действия. Короткодействующие препараты : Стрептоцид Streptocidum Сульфацил-Na Sulfacylum-natrium Уросульфан Urosulfanum п-аминобензолсульфонилмочевина Синтез: Из хлорангидрида N-ацетильного производного сульфаниловой кислоты и мочевины (на самом деле из карбометоксисульфаниловой кислоты): Химиотерапевтическое действие наиболее выражено к стафилококкам и E.coli. Быстро всасывается в кровь, выделяется почками в неизменном виде (не метаболизируется печенью) – выделяется быстро, поэтому в моче создается высокая концентрация препарата. Не наблюдается отложения препарата в мочевыводящих путях. Лечение циститов, ниелитов, ниелонефритов. 4. Этазол Aethazolum Самый распространенный препарат, но не самый лучший. Название начинается от гетероцикла (так почти всегда называют): 2-(п-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол. Синтез: 1-ая стадия – общая для всех. 2-ая стадия – синтез 2-аминотиадиазола: 2. Конденсация хлорангидрида пропионовой кислоты с тиосемикарбозидом: 3CH3CH2COOH + PCl3 3CH3CH2COCl + H3PO3 пропионовая кислота тиосемикарбозид Полученный имин дает таутомерную форму – амин (в присутствии пиридина). Аминоформу конденсируют с п-ацетиламинобензолсульфохлоридом Ac – NH – Ph – SO2Cl - и дальнейший гидролиз в HCl (разб.). Реакция с CuSO4 – травянисто-зеленый цвет (осадок). Применять – каждые 4 – 6 часов высокую дозу. Мало ацетилируется, быстро всасывается, почти не откладывается в почках. Активен против стрептококков, менингококков, гоппококков, дезинтирийных палочек и др. Отрицательное качество – быстро выводится – надо часто применять в высоких дозах. Ударная доза – 2г. – 4-8 табл, и далее по 0,5г. каждые 4 часа. 5. Фталазол Phthalazolum 2-[п-(о-карбоксибензамидо)-бензолсульфамидо]-тиазол. Синтез: Спекание фталиевого ангидрида и норсульфазола. Фталазол не вступает в реакции диазотирования и азосочетания, поскольку не имеет свободной аминогруппы (не образует азокрасителей). Подлинность препарата определяется по продуктам омыления разбавленной HCl – омыляет до норсульфазола – определяется по образованию азокрасителя. Реакция с хлорангидридом фталиевой кислоты при нагревании с конц. H2SO4 дает ярко-зеленое люминисцентное окрашивание. Гидролиз – при нагревании. Без нагревания – очень слабый гидролиз (в HCl). Биологическая активность: В желудке почти не гидролизуется. Очень плохо всасывается из желудка в кровь и в основном задерживается в кишечнике (накапливается). Постепенно происходит отщепление активной сульфамидной части молекулы, которая и оказывает антибактериальное действие непосредственно в кишечнике (выделяется активный норсульфазол). Применяется при дизентириях, энтероколитах, гастроэнтеритах и т. д. Для того, чтобы лекарственный препарат накапливался в кишечнике (слабое всасывание в желудке), надо обязательно блокировать (ацилировать) бензольную аминогруппу. Например, другой представитель 6. Фтазин Phthazinum 6-[п-(о-карбоксибензамидо)-бензолсульфамидо]-3-метоксипиридазин. Сульфаниламидные препараты пролонгированного действия: Эти препараты очень медленно выводятся почками из организма и не метаболизируются – надолго задерживаются в организме, что дает возможность значительно снизить дозы приема – значительно снижает побочные действия веществ. Представители: 1. Сульфапиридазин Sulfapyridazinum 6-(п-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиридазин Сульфадиметоксин, cульфален - обязательно наличие в качестве R – радикала 6-тичленного азо-гетероцикла, в котором 1 или 2 атома водорода замещены на метокси – OCH3 группы. 2.Сульфадиметоксин Sulfadimethoxinum 6-(п-аминобензолсульфамидо)-2,4-диметоксипиримидин. С Cu2+ дает реакцию грязно-желтого цвета с зеленоватым оттенком. Растворим в разбавленных щелочах и кислотах (за счет свободной аминогруппы и амидогруппы) – реакции азосочетания, комплексообразования с CuSO4 и т. д. Синтез: Конденсация ациламинобензолсульфохлорида с 6-амино-2,4-диметоксипиримидином Соединение II получают следующим образом: 1) Конденсация циануксусной кислоты с мочевиной – образуется цианацетилмочевина, где ** - последующая нейтрализация для образования – ОН из – ОNa; циклизация. *** - метанол + NaOH, - 2NaCl: 3) Конденсация и гидролиз ацетильной группы. Применение: Быстро всасывается из пищевого канала. После однократного приема принимают 2г., бактериостатическая концентрация создается через 2 часа и сохраняется в течение суток. Схема: 1день – 2г, в последующие дни по 0,5 – 1г. в сутки (если 1г., то можно как и по 0,5 – 1 раз в сутки). Угнетает рост стрептококков, стафилококков, пневмококков, дезинтирийных палочек и др. Препараты сверхдлительного действия Сульфален Sulfalenum 2-(п-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразин. С Cu2+ дает осадок грязно-зеленого цвета, переходящий в зеленовато-голубой. Применение: После приема внутрь максимальная концентрация создается через 4 – 6 часов, бактериостатическая концентрация в крови сохраняется в течение 7 суток. Схема приема: по 2г. 1 раз в неделю; или первый день 0,8-1г., последующие дни по 0,2-0,25г. ежедневно – для поддержания бактериостатической концентрации. Назначают при: пневмониях, бронхопневмониях, бронхитах, фарингитах, уретритах, абсцессах, маститах, менингитах, отите и т. д.