Фенолы

Фенолы — это производные ароматических углеводородов, в которых одна или несколько гидроксильных групп непосредственно связаны с ароматиче­ским ядром. Слово «фенол» происходит от старинного названия бензола «фен». К классу фенолов относится большая группа лекарственных веществ, таких, как фенол, крезолы, тимол, резорцин, р-нафтол и др. Некоторые из них утра­тили свое значение и в настоящее время в медицине не применяются.

Фенолы используются как антисептические средства (см. табл. 10.2). Их ан­тисептическое и бактерицидное действие связано со способностью вызывать денатурацию белков.

Сила антисептического действия фенолов зависит от структуры их молеку­лы. Например, введение в молекулу фенола таких заместителей, как алкил, алкоксил, галоген, приводит к усилению бактерицидной активности. Увеличе­ние длины алкильного радикала еще больше усиливает антисептическое дей­ствие. Соединения с алкильными радикалами изостроения менее активны, чем с нормальным радикалом. При введении в молекулу фенола второго гидрокси-ла в отличие от спиртов увеличивается токсичность вещества.

В медицинской практике в настоящее время применяют следующие препа­раты группы фенола: фенол, тимол и резорцин.

Фенол

Получение. Фенол может быть получен сплавлением бензолсульфоновой кислоты со щелочью. Образующийся фенолят натрия обрабатывают кислотой, и фенол вслед­ствие малой растворимости в воде выпадает в осадок:

2C6H5S03H + 3NaOH —- C6H5ONa + 3Na2S03 + 2H20 2C6H5ONa + H2S04 —- 2C6H5OHl + Na2S04

Промышленный способ получения фенола заключается в окислении изопропил-бензола (кумола) до гидропероксидного производного. Последний под действием сер­ной кислоты расщепляется на фенол и ацетон:

Фенол может быть также получен из каменноугольной смолы.

Определение подлинности. Определение подлинности фенолов базируется на реак­циях, характерных для фенольного гидроксила и для ароматического ядра. Рассмотрим некоторые из них, описанные в Фармакопеях разных стран.

Фенол, в молекуле которого содержится заместитель первого рода с электродонор-ными свойствами, бромируется избытком бромной воды в орто- и пара- положения (электрофильное замещение). Реакция протекает при комнатной температуре в отсут­ствие катализатора.

Для проведения этой реакции к 1 % раствору фенола (масса/объем) следует доба­вить бромную воду. При этом образуется белый осадок 2,4,6-трибромфенола:

Фенолы, хиноны и их производные

Наименование (русское, анг­лийское, латинское). Химичес­кая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах	Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения	Физико-химические свойства
1. Фенол — Phenol - Phenolum (Кислота карболовая — Aci­dum carbolicum) QHeO 94,11 РЛС, ГФ, USP, ЕФ, БФ	Антисептическое средство. Растворы фенола обладают бактерицидной актив­ностью в отношении вегетативных форм микро­организмов; слабо влияют на споры. Дезинфекция предметов домашнего и больнично­го обихода, инструментов, белья, выделений (2— 5 %). Для консервирования лекарственных средств, сывороток, свечей (0,5 %). Наружно — 2 % мази. При контакте кристаллического фенола с кожей могут возникнуть ожоги! Хранение: в хорошо укупоренной таре, защищен­ной от света при температуре не выше 15 "С	Бесцветные тонкие длинные игольчатые кри­сталлы или бесцветная кристаллическая масса с резким запахом. На воздухе постепенно ро­зовеет. Растворим в воде (1:20), хорошо ра­створим в этаноле, хлороформе, эфире, глице­рине, жирных маслах. Раствор (1:15) прозра­чен и имеет нейтральную или слабо кислую реакцию по лакмусу (рКа = 10,0). Тт = 43 "С. Содержание воды не более 0,5 %. Для жидко­го фенола (10 % воды) температура перегон­ки—не выше 182,5 °С
2. Тимол — Thymol — Thymolum 4-Изопропил-1 -метилфенол СН3 Н3С-СН-СН3 с10нио 150,25 РЛС, ГФ, БФ	Антисептик и дезинфицирующее средство. Применяют наружно для полосканий в виде 0,05— 0,1% растворов, а также как компонент в зубных порошках. Хранение: в хорошо укупоренной таре, защищен­ной от света	Бесцветные кристаллы, едкое вещество с за­пахом чабреца. Очень мало растворим в воде. Растворим в этаноле (1:0,3), хлороформе (1:0,6), эфире (1:0,7). Температура кристаллизации не ниже 49,3 °С (48-52 "С по ЕФ)
3. Резорцин — Resorcinol — Resorcinolum 1,3-Дитидроксибензол, ОН с6н6о2 110,11 ГФ, РЛС	Антисептик и дезинфицирующее средство. Резорцин назначают при кожных заболеваниях в виде 2—5 % водных, спиртовых растворов и 5—20 % мазей, а также в качестве консерванта некоторых жидких лекарственных форм. USP: резорциновая мазь (резорцин — 60 г, цинка оксид — 60 г, нитрат висмута основной — 60 г, можжевеловый деготь — 20 г, желтый воск 100 г, вазелин — 290 г, ланолин — 280 г, глицерин — 130 г); резорциново-серный лосьон	Бесцветные или розово-серые кристаллы или кристаллический порошок, с характерным за­пахом. Принимает красную окраску на свету или на воздухе. Растворим менее чем в воде и этаноле (1:1), слабо растворим в хлороформе, легко раство­рим в эфире; рКх = 9,2. Г„= 109-11 ГС; ГКИП = 28ГС. При высушивании над силикагелем в течение 4 ч потеря массы составляет не более 1,0 %
4. Тамоксифена цитрат — Tamoxifen Citrate — Tamo­xifen! citras (2)-2-[4-(1,2-Дифенил -1-бутенил) (peHOKCH]-N,N-диметилэтанамин цитрат (1:1) но^о « но—/   он \—он О        0 C26H29NOC6H80 563,64 БФ, USP	Противоопухолевое, антиэстрогенное. Связывается с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях; подобно эстрогенам транслоцируется в ядро опу­холевой клетки и блокирует действие эстрогенов. Показания: рак молочной железы, рак эндомет­рия, почек, саркома мягких тканей, опухоли ги­пофиза. Малоэффективен для лечения больных с метастазами, особенно в печень. Взаимодействия: цитостатические ЛС повышают риск тромбообразования. Необходим контроль лейкоцитов, тромбоцитов, кальция, показателей свертывающей системы крови. Внутрь таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10, 20, 30, 40 мг 2 —3 раза в день; на курс 2,4— 9,6 г. Хранение: в защищенном от света месте	Белый или почти белый кристаллический по­рошок. Мало растворим в воде и ацетоне, растворим в метаноле. При высушивании 1 г при 105 "С потеря массы составляет не более 0,5 %. Сульфатная зола — не более 0,2 %. Для определения подлинности используют ИК- и УФ-спектрофотометрию (в метаноле Кох = 237 и 275 нм), а также ТСХ. Продукты взаимодействия с пиридином и ук­сусным ангидридом окрашены в желтый цвет, через 2 мин окраска становится красно-розо­вой
5. Фитоменадион — Phytomenadione (Phytonadione — USP; филлохинон, фитилменахинон — природный аналог, витамин К1). 2-метил-З-фитил-1,4-нафтохинон [R-[R*,R*-(E)]]-2-Me™-3-(3,7,ll,15-тетраметил-2-гексадеценил)-1,4-на-фталендион О kJkXp   C3lH<6°2 J     R     450,70 О             РЛС, БФ, USP	Коагулянт, гемостатик. Витамин. Механизм действия связан с у-карбок-силированием остатков глутаминовой кислоты в претромбине при его пре­вращении в протромбин. При недостат­ке витамина К, нарушении сверты­вания крови, развитии повышенной кровоточивости. Филлохинон содер­жится в зеленых растениях (шпинат, цветная капуста, зеленые томаты и др.). Потребность человека 0,2 — 0,3 мг в сутки обеспечивается благодаря синтезу кишечной микрофлорой; в дозах выше 5 мг/сут токсичен, вызывает гемолиз эритроцитов	Прозрачная желтая (янтарная) вязкая жидкость без запаха или почти без запаха. Тт = 20 "С; ^кип = 115—145 "С (0,0002 мм рт. ст.); п = = 1,523—1,526; [а]20 = 0,4° (57,5% раствор в бензоле); Хтах = 248 нм (н-гексан). Нерастворим в воде, плохо растворим в мета­ноле, хорошо — в других органических раство­рителях. Раствор в абсолютном спирте (1:20) имеет нейтральную реакцию по лакмусу. Разрушается под действием света
6. Менадиона натрия бисульфит — Menadione sodium bisulfite Menadioni Natrii bisulfis (Викасол) 2-метил-1,4-нафталендион натрия сульфонат О уууснз [      I       hspjNa C„H9Na05S II           276,180          РЛС, USP, ЕФ, БФ	Коагулянт. Гемостатик. Вводится внутримышечно по 0,01 — 0,015 г 1 раз в сутки в течение 3—4 дней подряд. Внутрь — взрослым 15 — 30 мг/сут, детям 2—15 мг/сут в зави­симости от возраста. USP: масляные растворы менадиона для инъекций; менадиона натрия ди-фосфата таблетки и инъекционные формы. Хранение: в хорошо укупоренной таре в защищенном от света месте	Кристаллический порошок светло-желтого цвета, растворим в воде. Менадион (USP, БФ) практически нерастворим в воде, слабо раство­рим в этаноле и метаноле, растворим в эфи­ре, хорошо растворим в хлороформе. Разру­шается под действием света; Тш = 105—107 °С. УФ-абсорбция: для раствора 5 мкг в 1 мл эта­нола Хтах = 250 нм

При избытке брома реакция протекает с образованием желтого осадка тетрабром-фенола:

Вг

Вг-^^Вг

В фармацевтическом анализе получила широкое применение индофеноловая реак­ция. Для ее проведения БФ предлагает следующую методику. Растворяют 0,5 г фенола в 2 мл раствора аммиака концентрацией 13,5 моль/л. Тем же раствором аммиака дово­дят объем до метки в мерной колбе на 100 мл. К 2 мл полученного раствора добавляют окислитель, например 0,05 мл раствора гипохлорита натрия (кальция) (3 % С1) и остав­ляют раствор при комнатной температуре. Появляется темно-синее окрашивание. Сначала образуется л-бензохинон, который при взаимодействии с аммиаком превра­щается в хинонимин, вступающий в реакцию с непрореагировавшим фенолом. Схема протекающих процессов может быть представлена следующим образом:

С азотистой кислотой протекает реакция нитрозирования (введения нитрозогруп-пы в молекулу) фенола. Эта реакция характерна для тех фенолов, у которых нет заме­стителей в орто- и лара-положениях. Образующийся л-нитрозофенол изомеризуется в оксим л-бензохинона:

Фенол реагирует с 4-аминоантипирином в присутствии щелочных окисляющих аген­тов с образованием антипириновых красителей:

Образующийся оксим л-бензохинона, реагируя с избытком фенола в кислой среде, также дает окрашенный индофеноловый краситель:

 

Аналогично идет реакция, если в качестве реагента взять готовый л-нитрозофенол, например бледно-желтый раствор 5-нитрозо-8-оксихинолина в концентрированной серной кислоте. Оксимная форма его реагирует с фенолом с образованием соответ­ствующего индофенола:

Из реакций электрофильного замещения, характерных для фенолов, в анализе ис­пользуется реакция нитрования. При действии на фенол разведенной азотной кислоты образуются нитропроизводные:

Образование хиноидной формы (ациформы)(П) обусловливает окраску (обычно желтую):

Добавление щелочи усиливает окраску вследствие образования хорошо диссоции­рующей соли.

Для фенолов со свободным лара-положением характерна также реакция конденса­ции с 4-хлоримин-2,6-дихлорхиноном, в результате которой образуются цветные ин­дофенолы, используемые как кислотно-щелочные индикаторы:

Индофенолы этого типа обычно имеют коричневую или желтую окраску, а их ще­лочные и аммонийные соли — синюю.

При взаимодействии с солями диазония образуются азокрасители.

В качестве реактива обычно используют 0,1 % растворы сульфаниловой кислоты и нитрита натрия в кислой среде. Образующаяся соль диазония при добавлении фенола и нескольких капель аммиака дает красное окрашивание (азокраситель):

При взаимодействии фенолов с формальдегидом в кислой или щелочной среде об­разуются орто- и лара-замещенные гидроксибензиловые спирты:

При избытке фенола в кислой среде образуются низкомолекулярные смолы («ново-лаки»):

Фенолы образуют окрашенные соединения с солями железа(Ш). Окраска продук­тов реакции зависит от присутствия в бензольном ядре других функциональных групп. В зависимости от числа и расположения гидроксильных групп окраска изменяется следующим образом: одноатомный фенол дает сине-фиолетовое окрашивание, двуха­томные фенолы — пирокатехин — зеленое, резорцин — синее, гидрохинон — зеленое, переходящее в желтое.

Центральный атом — ион железа(Ш), с координационным числом, равным шести, образует с монодентатным лигандом-фенолом — комплексный ион октаэдрической структуры:

Все описанные выше реакции являются общими для фенолов, однако имеются и специфические реакции, характеризующие индивидуальность того или другого фе­нола.

Испытания на чистоту. Оценку кислотности проводят по метиловому оранжевому, 0,05 мл раствора которого добавляют к раствору, приготовленному растворением 2,0 г фенола в 15 мл воды. При этом цвет раствора должен быть желтым, но не оранжевым или красным: рН перехода окраски «красная-»желтая» 3,1—4,0. Таким образом, зна­чение рН раствора фенола не должно быть ниже 4,0 (см. также табл. 10.2).

Количественное определение. Методика, приведенная в БФ, практически аналогич­на ГФ. Приведем краткое ее описание и обсудим сущность каждой операции.

Для количественного определения 2 г фенола растворяют в 1 л воды. Переносят 25 мл полученного раствора в колбу объемом 500 мл с пробкой на шлифе, добавляют 50 мл 0,05 моль/л раствора брома и 5 мл раствора хлористоводородной кислоты. Колбу закрывают и оставляют на 30 мин. При этом протекает процесс галогенирова-ния. Затем добавляют 5 мл 20 % раствора KI, тщательно перемешивают, не допуская потерь брома. Избыток брома окисляет йодид калия до молекулярного йода:

Br2 + 2KI —*■ 12 + 2КВг

Йод оттитровывают 0,1М раствором тиосульфата натрия до слабо желтого окраши­вания, затем добавляют 0,2 мл раствора крахмала и 10 мл хлороформа и титруют, энер­гично перемешивая:

I2 + 2Na2S203 —- 2NaI + Na2S406

Весь процесс титрования повторяют, но в реакционный сосуд фенол не добавляют. Различие между результатами титрования соответствует количеству вступившего в ре­акцию брома. Содержание фенола в препарате соответствует не менее 99,0% и не более 100,5 % фенола.

Тимол

Получение. Тимол (от лат. thymus — чабрец) может быть получен из эфирного масла чабреца, в котором содержится до 50 % фенолов в виде эфиров. Для этого эфир под­вергают щелочному гидролизу, а образующийся феноксид обрабатывают соляной кис­лотой:

Выделившийся тимол обезвоживают и подвергают фракционной кристаллизации (температура кристаллизации 40 — 41 °С) (см. табл. 10.2).

Определение подлинности. Для идентификации тимола могут быть использованы реакции, описанные в предыдущих разделах. Исключение составляет реакция с рас­твором FeCl3, так как комплекс тимола с ионом железа(Ш) в спиртовом растворе име­ет светло-зеленую окраску. Даже небольшая примесь фенола приведет к сине-фиоле­товому окрашиванию (что используется в испытаниях на чистоту). Кроме того, имеют­ся и специфические реакции на тимол, преимущественно цветные.

При растворении препарата в ледяной уксусной кислоте и добавлении равных ко­личеств концентрированной серной и азотной кислот появляется сине-зеленое окра­шивание в отраженном свете и темно-красное — в проходящем. Окраска обусловлена образованием разнообразных продуктов нитрования.

При продолжительном нагревании препарата с раствором гидроксида натрия сна­чала получается бесцветный прозрачный раствор, затем он приобретает желто-розо­вую окраску, которая при взбалтывании с хлороформом переходит в красно-фиолето­вую — реакция формирования с последующим образованием ауринового красителя (см. ниже реакцию с резоцином).

Резорцин

Получение. Резорцин может быть получен сплавлением бензол-1,3-дисульфоновой кислоты с гидроксидом натрия с последующей нейтрализацией раствора соляной кис­лотой:

Полученный резорцин экстрагируют органическими растворителями и отгоняют под вакуумом.

Определение подлинности. Определение подлинности проводят методом ИК-спек-троскопии относительно стандартного образца, используя в качестве растворителя аб­солютный спирт. Применяют реакцию с хлоридом железа(Ш). Появляется темно-фио­летовая окраска, переходящая в черную. Изменение окраски связано с постепенным формированием комплекса:

ЗС6Н4(ОН)2 + FeCl3 — H3[Fe(C6H400)3] + ЗНС1

При нагревании раствора резорцина с раствором натрия гидроксида (10 моль/л) в присутствии нескольких капель хлороформа появляется интенсивное красное окра­шивание, переходящее в бледно-желтое при подкислении смеси раствором соляной кислоты:

Специфической реакцией на резорцин, отличающей его от всех других фенолов, является реакция сплавления его со фталевым ангидридом в присутствии концентри­рованной H2S04 с образованием флуоресцеина. При этом наблюдается желто-красное окрашивание раствора с зеленой флюоресценцией (фармакопейная реакция):

 

Испытание на чистоту. Определяют кислотность и щелочность бромфено-ловым синим. Родственные примеси определяют методом ТСХ. Определяют потерю массы при высушивании и сульфатную золу.

Количественное определение. Определение количества резорцина проводят аналогично фенолу. 1 мл 0,0167М КВЮ3 эквивалентен 1,835 г резорцина С6Н602. В табл. 10.2 приведено ЛС тамоксифена цитрат, которое может быть рассмот­рено как производное фенола.

Хиноны

Для фармации представляют интерес производные 2-метил-1,4-нафтохино-на, имеющие общую формулу:

Эти соединения обладают витаминной активностью (витамины группы К). Они необходимы для обеспечения нормальной свертываемости крови (антиге­моррагический фактор).

Существует два семейства витаминов этой группы: филлохиноны — вита­мины К! (обнаружены в растениях) и менахиноны — витамины К2(встречают­ся у животных и бактерий). Их структурные отличия связаны с существовани­ем у филохинонов лишь одной двойной связи в изопреновом фрагменте R.

По имеющимся данным, в некоторых микобактериях витамин К входит в цепь переноса электронов и функционирует как убихиноны у млекопитаю­щих, т.е. является компонентом цепи переноса электронов в липидах мито-хондриальных мембран.

Витаминная активность связана с присутствием метального заместителя в хиноновом кольце. Так, менадион, не содержащий изопренового фрагмента, обладает К-витаминной активностью (см. табл. 10.2).

В лечебной практике применяют синтетические аналоги витаминов К, на­пример викасол.

Викасол (менадиона натрия бисульфит)

Получение. Схема синтеза включает получение менадиона окислением 2-метилнаф-талина оксидом хрома(У1) и последующим введением электрофильной сульфогруппы:

Определение подлинности. Подлинность викасола может быть обнаружена по иону натрия. Кроме того, кислотный или щелочной гидролиз приводит к образованию осадка менадиона, который экстрагируют хлороформом. После перекристаллизации опреде­ляют температуру плавления (см. табл. 10.2). Возможно проведение разнообразных цветных реакций на менадион.

Количественное определение. Определение викасола сводится к определению мена­диона, которое заключается в восстановлении его цинковой пылью в кислой среде до нафтогидрохинона с последующим периметрическим титрованием:

 

В качестве окислительно-восстановительного индикатора используют оряю-фенан-тролин — комплексное соединение железа (Е° = +1,06 В; окисленная форма — голубая, восстановленная — красная). Титрирование можно проводить с потенциометрической индикацией точки эквивалентности.