Антихолинэстеразные вещества получили свое название в связи с их способностью блокировать ферменты - холинэстеразы. В частности, антихолинэстеразные вещества блокируют ацетилхолинэстеразу - фермент, разрушающий ацетилхолин (см. рис. 6). Блокируя ацетилхолинэстеразу в холинергических синапсах, антихолинэстеразные вещества препятствуют разрушению ацетилхолина и в связи с этим значительно усиливают и удлиняют его действие. Непосредственное влияние на холинорецепторы антихолинэстеразные вещества либо совсем не оказывают, либо оно выражено незначительно.
Таким образом, при введении в организм антихолинэстеразных веществ все возникающие эффекты обусловлены действием эндогенного ацетилхолина. При этом отмечаются сужение зрачков глаз, спазм аккомодации, брадикардия, снижение артериального давления*, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочевого пузыря и др.), усиление секреции желез. Отчетливо выражено стимулирующее влияние антихолинэстеразных веществ на нервно-мышечные синапсы, в связи с чем эти вещества повышают тонус скелетных мышц. Те антихолинэстеразные вещества, которые легко проникают в центральную нервную систему (через гематоэнцефалический барьер), оказывают на нее возбуждающее действие (возбуждение центральных холинорецепторов).
* (При отравлении антихолинэстеразными средствами из группы фосфорорганических соединений возможно и повышение артериального давления. Это связано с возбуждением симпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и сосудодвигательного центра.)
Первым антихолинэстеразным веществом, примененным в медицинской практике, был физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке. Физостигмин был выделен в 70-х годах прошлого столетия. Его растворы до сих пор используют в глазной практике при глаукоме в качестве средства, суживающего зрачок и снижающего внутриглазное давление. Для парентерального введения физостигмин мало пригоден ввиду его высокой токсичности.
Прозерин (неостигмин) - синтетический антихолинэстеразный препарат, который особенно широко используется в клинике. Действие прозерина, как и других антихолинэстеразных средств, связано с тем, что он блокирует ацетилхолинэстеразу и тем самым значительно усиливает и удлиняет действие ацетилхолина. Так же как и при введении ацетилхолина, при этом преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации.
Прозерин суживает зрачки глаз (за счет сокращения круговой мышцы радужной оболочки) и в связи с этим понижает внутриглазное давление. Под влиянием препарата сокращается ресничная мышца, что ведет к расслаблению ресничного пояска и сокращению капсулы хрусталика (хрусталик становится более выпуклым). Другими словами, прозерин вызывает спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнюю точку видения).
Прозерин вызывает брадикардию, расширение кровеносных сосудов, вследствие чего снижается артериальное давление.
Прозерин повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхов, желудочно-кишечного тракта, матки, мочевого пузыря), усиливает секрецию желез(бронхиальных, пищеварительных). Прозерин облегчает нервно-мышечную передачу.
Большинство указанных свойств прозерина используется в клинике. Так, в связи со способностью прозерина снижать внутриглазное давление его применяют в глазной практике (в виде глазных капель) для лечения глаукомы.
Прозерин применяют при атонии кишечника, мочевого пузыря, а также для стимуляции родов при слабости родовой деятельности. В этих случаях прозерин вводят под кожу или назначают внутрь.
Способность прозерина облегчать нервно-мышечную передачу используется при миастении (заболевание, при котором вследствие нарушения передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах развивается сильная мышечная слабость), а также при мышечных параличах другого происхождения. Кроме того, прозерин применяют в качестве антагониста курареподобных веществ антидеполяризующего конкурентного типа действия (см. главу 3, 3,б).
Сходны по свойствам с прозерином оксазил и пиридостигмин (местинон).
Прозерин плохо проникает в ЦНС (через гематоэнцефалический барьер). Поэтому при мышечных параличах, связанных с нарушениями деятельности ЦНС, например при параличах после полиомиелита, применяют антихолинэстеразное средство, хорошо проникающее через гематоэнцефалический барьер, - галантамин(нивалин). Кроме того, галантамин, как и прозерин, используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении и в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного действия. В глазной практике галантамин не используют в связи с его местно раздражающими свойствами.
Противопоказаниями к назначению указанных средств являются эпилепсия, болезнь Паркинсона, бронхиальная астма, стенокардия, нарушение сердечной проводимости.
К антихолинэстеразным веществам относятся различные фосфорорганические соединения (ФОС). В отличие от названных выше антихолинэстеразных веществ фосфорорганические соединения длительно блокируют ацетилхолинэстеразу. Некоторые из этих веществ применяются в практической медицине (например, фосфакол при глаукоме), другие используются как инсектицидные средства (для борьбы с насекомыми). Так, в качестве инсектицидов применяются карбофос, тиофос и др. Эти вещества в связи с их высокой токсичностью и широким применением в быту нередко бывают причиной отравления (отравления возможны даже при попадании этих веществ на кожу, так как они легко всасываются через кожную поверхность).
Отравления фосфорорганическими соединениями проявляются такими симптомами, как миоз (сужение зрачков), потливость, слюнотечение, увеличение секреции бронхиальных желез, бронхоспазм, брадикардия, а затем тахикардия, повышение артериального давления*, психомоторное возбуждение, рвота, спастические боли в животе. В более тяжелых случаях это сопровождается затруднением дыхания, мышечными подергиваниями и судорогами; возбуждение сменяется заторможенностью, артериальное давление снижается, развивается коматозное состояние; смерть наступает от паралича дыхательного центра.
* (Возможно снижение артериального давления при действии хлорофоса.)
Как уже указывалось, большинство этих симптомов связано с возбуждением парасимпатической иннервации. Поэтому при отравлении фосфорорганическими соединениями назначают прежде всего вещества, блокирующие парасимпатическую иннервацию. Обычно применяют м-холинблокаторы, чаще всего атропин, который в этих случаях вводят внутривенно в больших дозах (2-4 мл 0,1% раствора) и при необходимости повторяют введение. Кроме того, назначают реактиваторы холинэстеразы, которые восстанавливают активность блокированной ацетилхолинэстеразы. К препаратам такого рода относятся, в частности, дипироксим и изонитрозин, которые вводят под кожу одновременно с атропином. При резком повышении артериального давления вводят ганглиоблокаторы. Дополнительными мероприятиями являются дача кислорода и, при необходимости, искусственное дыхание. При попадании фосфорорганических соединений на кожу надо вытереть ее сухим тампоном, а затем вымыть 5-6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом.
Препараты
Прозерин, Proserinum - белый порошок, легко растворимый в воде.
Назначают внутрь по 0,01-0,015 г 2-3 раза в день и под кожу по 0,0005 г (1 мл 0,05% раствора) при миастении, атонии кишечника и мочевого пузыря, слабости родовой деятельности.
В глазной практике 0,5% раствор применяют в виде глазных капель при глаукоме.
Внутривенно раствор прозерина вводят для прекращения действия курареподобных средств конкурентного типа.
Высшие дозы (для взрослых): внутрь - разовая 0,015 г, суточная 0,05 г, под кожу - разовая 0,002 г, суточная 0,006 г.
Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,015 г; ампулы по 1 мл 0,05% раствора.
Хранение: список А; в защищенном от света месте.
Галантамина гидробромид, Galanthamini hydrobromidum - белый порошок, трудно растворимый в воде.
Вводят под кожу 0,0025-0,005 г (0,25-0,5 мл 1% раствора).
Высшие дозы (для взрослых): разовая 0,01 г, суточная 0,02 г.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,1%, 0,25%, 0,5% и 1% раствора.
Хранение: список А.
