М- и Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М- и Н-холиномиметики прямого действия
К М-, Н-холиномиметикам относятся лекарственные вещества, возбуждающие как М-, так и Н-холинорецепторы. По эффекту воздействия на холинорецепторы М-, Н-холиномиметики можно разделить на вещества прямого и непрямого (антихолинэстеразные средства) действия. Препараты прямого действия сами вызывают возбуждение М- и Н-холинорецепторов. К М-, Н-холиномиметикам прямого действия относится ацетилхолин, возбуждающий М- и Н-холинорецепторы и вызывающий ряд изменений в организме, связанных с преобладанием возбуждения М-холинорецепторов: расширение сосудов, снижение артериального давления, замедление сердечных сокращений, усиление сокращений гладкой мускулатуры внутренних органов, повышение секреции желез, сужение зрачка. Так как ацетилхолин быстро разрушается ферментом холинэстеразой, его действие непродолжительно, поэтому с лечебной целью его используют редко (при спазмах периферических сосудов, сужениях артерий сетчатки глаза и пр.). В медицинской практике применяют ацетилхолина хлорид.
АЦЕТИЛХОЛИНА ХЛОРИД. Форма выпуска: 0,2 г сухого вещества в ампулах вместимостью 5 мл. Список Б.
М-, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА)
Эти лекарственные средства блокируют действие холинэстеразы — фермента, разрушающего ацетилхолин, благодаря чему происходит накопление ацетилхолина, который и оказывает длительное действие на М- и Н-холинорецепторы. Выделяют антихолинэстеразные средства обратимого действия, которые временно инактивируют фермент холинэстеразу: физостигмин, прозерин, оксазил, галантамин и др. Через несколько часов после введения этих препаратов активность холинэстеразы полностью восстанавливается. Другая группа веществ — антихолинэстеразные средства необратимого действия: параксон, армин и др.— вызывает более длительную блокаду холинэстеразы; они являются более токсичными. К этой группе относятся и некоторые инсектициды (хлорофос, карбофос и др.) и отравляющие вещества. Антихолинэстеразные средства применяют для лечения глаукомы (М-холиномиметическое действие), устранения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря (М-холиномиметическое действие), миастении, остаточных явлений полиомиелита, нарушений нервно-мышечной передачи (Н-холиномиметическое действие), а также используют при передозировке миорелаксантов антидеполяризующего действия (Н-холиномиметическое действие). Побочные действия антихолинэстеразных средств: брадикардия, понижение артериального давления, усиление секреции желез, повышение тонуса скелетной мускулатуры, тошнота, рвота. Противопоказания к применению антихолинэстеразных средств: эпилепсия, бронхиальная астма, органические заболевания сердца.
ФИЗОСТИГМИНА САЛИЦИЛАТ — применяют главным образом в глазной практике при глаукоме (понижает внутриглазное давление), хороший терапевтический эффект дает сочетание растворов физостигмина салицилата (0,25 %) и пилокарпина гидрохлорида (1 %). Физостигмина салицилат используют в виде глазных капель, 0,25-1 % раствор. Список А.
ПРОЗЕРИН (фармакологические синонимы: неостигмин) — применяют при миастении, параличах, парезах, остаточных явлениях полиомиелита, глаукоме, атонии кишечника, мочевого пузыря. Прозерин используется как антагонист миорелаксантов конкурентного (антидеполяризующего) типа действия. Побочные действия прозерина и противопоказания — характерные для всей этой группы препаратов. Форма выпуска: порошок; таблетки по 0,015 г; ампулы по 1 мл 0,05 % раствора; гранулы по 60 г в упаковке. Список А.
М-холиноблокаторы
Антагонисты М-холинорецепторов, или М-холиноблокаторы, или М-холинолитики, препятствуют действию ацетилхолина на М-холинорецепторы, которые, напомним, находятся у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон вегетативной нервной системы. Таким образом, М-холиноблокаторы оказывают антипарасимпатическое, или парасипатолитическое, действие. Основным представителем этой группы является алкалоид атропин, содержащийся в красавке, белене и дурмане. Атропин в очень малой дозе вызывает снижение функции желез внешней секреции - слюнных, слезных, бронхиальных, потовых, приводя к неприятной сухости кожи и рта. Желудочная секреция снижается ненамного. Число сердечных сокращений под действием атропина умеренно возрастает (80-90 уд./мин), на артериальное давление в терапевтических дозах он практически не влияет. При закапывании в глаз атропин вызывает расширение зрачка (мидриаз), паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку лучшего видения) и повышение внутриглазного давления. Последний эффект не имеет большого значения для здоровых людей, но является грозным действием у больных глаукомой. Двигательная активность ЖКТ под действием атропина существенно снижается, хотя для этого требуются большие дозы препарата, чем для достижения других описываемых эффектов. Аналогично, атропин оказывает расслабляющее действие на гладкие мышцы бронхов, мочевых и желчных путей. На ЦНС атропин оказывает возбуждающее действие, что проявляется в малых дозах умеренным беспокойством, а в больших - вплоть до психозов. Интересно, что другой природный М-холиноблокатор - скополамин - в малых дозах оказывает мягкое угнетающее влияние на ЦНС и используется в связи с этим при морской и воздушной болезнях (аэрон, скоподерм).
Благодаря перечисленным эффектам, М-холиноблокаторы используются в клинике по следующим показаниям. Премедикация перед дачей наркоза - угнетение секреции бронхиальных и слюнных желез и расслабление бронхов являются благоприятными факторами для снижения риска обструкции бронхов при даче наркоза и развития пневмоний в послеоперационный период. Кроме того, М-холинолитики предупреждают брадикардию, вызываемую некоторыми средствами для наркоза. Для премедикации скополамин имеет преимущество перед атропином, так как вызывает психоседативный эффект. До недавнего времени атропин часто использовали для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. В настоящее время есть более эффективные и селективные противоязвенные средства из этой группы, в частности пирензепин, являющийся довольно селективным блокатором желудочных М-холинорецепторов. М-холиноблокаторы используются для лечения бронхиальной астмы - препараты атровент, ипратропиум бромид являются эффективными средствами предупреждения и снятия острых приступов бронхоспазма. Вызываемые атропином расширение зрачка и паралич аккомодации используются при ряде воспалительных и травматических поражениях глаза, а также для осмотра глазного дна. Следует отметить, однако, что действие атропина на глаз длится несколько дней, что создает много неудобств больному. Специально для глазной практики были созданы М-холиноблокаторы, обладающие более коротким действием, например гоматропин, действующий не более 20 часов.
Н-холиноблокаторы
По основной точке их действия выделяют две группы Н-холиноблокаторов - ганлиоблокаторы и миорелаксанты.
Ганглиоблокаторы
К этой группе относятся бензогексоний, пентамин, гигроний и др. Ганглиоблокаторы вызывают блокаду передачи импульсов в вегетативных ганглиях. Поскольку ганглии имеются и в симпатической и в парасимпатической нервных системах, затрагиваются обе эти системы, в связи с чем ганглиоблокаторы имеют очень широкий спектр действия. Наиболее важными являются их эффекты на сердечно-сосудистую систему и на гладкомышечные органы.
Ганглиоблокаторы оказывают выраженное снижение артериального давления, преимущественно благодаря угнетению симпатических ганглиев. Важным, является подавление некоторых сосудистых рефлексов. В частности, в норме у человека при вставании из положения лежа или сидя в положение стоя венозные сосуды нижних конечностей суживаются, что обеспечивает стабильное артериальное давление. Ганглиоблокаторы снимают этот рефлекс, в результате чего при переходе в положение стоя вены не сокращаются, кровь устремляется в расширенные сосуды нижних конечностей, и в результате артериальное давление резко падает - возникает ортостатический коллапс.
Ганглиоблокаторы угнетают секрецию и двигательную активность всех отделов ЖКТ, что вызывает выраженный запор. Снижается тонус бронхиальных мышц, матки, угнетается сократительная активность мочевого пузыря, становятся невозможными эрекция и семяизвержение.
Ганглиоблокаторы в настоящее время редко применяются в клинической практике. Хотя исторически они были первыми действительно эффективными средствами лечения артериальной гипертонии, в настоящее время по этому показанию они практически не используются вследствие их многочисленных побочных эффектов. Лишь ганглиоблокаторы короткого действия (гигроний) применяются для управляемой гипотонии при некоторых операциях для уменьшения кровопотери.
Миорелаксанты
Миорелаксанты называются так потому, что они вызывают расслабление скелетных мышц, которое происходит в результате блокады Н-холинорецепторов нервно-мышечных синапсов соматической нервной системы. Миорелаксанты делятся по механизму действия на две группы: антидеполяризующие и деполяризующие препараты.
Классическим представителем антидеполяризующих миорелаксантов является кураре, представляющее собой смесь алкалоидов ряда южно-американских растений. Кураре использовалось индейцами как стреляный яд при охоте на птиц или животных. Важным качеством кураре при этом являлось то, что при использовании в пищу мясо убитых этим ядом животных было абсолютно безвредно. Наиболее изученным алкалоидом кураре, используемым до сегодняшнего дня, является тубокурарин.
Тубокурарин блокирует нервно-мышечную передачу за счет прямого конкурентного антагонизма с ацетилхолином за холинорецепторы. Слово -конкурентный- означает, что конечный итог действия будет зависеть от того, концентрация которого из веществ будет больше возле синапса, - больше тубокурарина и будет блокада, больше ацетилхолина - будет восстановление проводимости нервно-мышечного синапса.
Представителем деполяризующих миорелаксантов является дитилин. В отличие от тубокурарина, дитилин вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. То есть в некотором смысле он сходен по действию с ацетилхолином, но ацетилхолин разрушается АХЭ за доли секунды и деполяризация мембраны быстро прекращается. Дитилин представляет собой удвоенную молекулу ацетилхолина, и действие его более длительно вследствие большей стойкости к разрушающему действию АХЭ.
Миорелаксанты используются в клинике в основном для двух целей - во время дачи наркоза и проведения больших операций и для снятия судорожных состояний. При введении миорелаксантов внутривенно прежде всего прекращается функция мимических и жевательных мышц лица и мышц глаза, затем парализуются мышцы конечностей и туловища, и в последнюю очередь - диафрагма, после чего собственные дыхательные движения становятся невозможными. Подключение в этот период искусственной вентиляции легких обеспечивает отсутствие каких-либо побочных эффектов. При отмене препарата сократительная активность мышц восстанавливается в обратном порядке. При однократном введении действие дитилина длится 5-10 минут, тубокурарина - 30 - 60 минут.
Основными побочными эффектами тубокурарина являются артериальная гипотензия и бронхоспазм, которые являются результатом их ганглиоблокирующего действия и стимулирования выброса гистамина. Дитилин может вызвать брадикардию и аритмию миокарда, повышение внутриглазного давления. Для более быстрого прекращения действия тубокурарина вводят антихолинэстеразные вещества, для прекращения действия дитилина необходимо введение свежей плазмы крови, богатой холинэстеразой.
23.Адреноблокирующие в-ва.
а) Адреноблокирующие вещества
Адреноблокирующими называют вещества, блокирующие адренорецепторы. В соответствии с разными видами адренорецепторов эту группу веществ делят на α-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы.
α-Адреноблокирующие вещества. Блокада α-адренорецепторов приводит к расширению кровеносных сосудов и снижению артериального давления.
Блокируя α-адренорецепторы, вещества этой группы препятствуют возбуждению их α-адреномиметическими веществами. Поэтому α-адреноблокаторы ослабляют действие таких веществ, как норадреналин, мезатон.
Фентоламин. Расширяет периферические кровеносные сосуды и таким образом улучшает кровообращение в тканях и органах. При применении препарата снижается артериальное давление. Однако как гипотензивное средство при гипертонической болезни препарат малоэффективен. Фентоламин назначают внутрь при спазмах периферических сосудов (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно), а также при лечении трофических язв конечностей.Побочные эффекты: тахикардия, головокружение, заложенность носа (набухание слизистой оболочки вследствие расширения сосудов).
Тропафен. Вводится парентерально (под кожу, внутримышечно, внутривенно) в тех же случаях, что и фентоламин, а также для купирования гипертензивных кризов и при феохромоцитоме*. После введения тропафена больной должен около часа находиться в постели, так как при переходе в вертикальное положение возможно чрезмерное падение артериального давления (ортостатическая гипотензия).
Празозин (минипресс) эффективно снижает артериальное давление при гипертонической болезни и в меньшей степени, чем фентоламин, вызывает тахикардию. Препарат назначают внутрь.
α-Адреноблокаторы противопоказаны при органических изменениях сердца и сосудов.
β-Адреноблокирующие вещества. В медицинской практике используют лекарственные средства, которые блокируют как β1-, так и β2-адренорецепторы (анаприлин), а также вещества, которые избирательно блокируют β1-адренорецепторы - кардиоселективные β-адреноблокаторы (метопролол, талинолол).
При блокаде β1-адренорецепторов (находятся в сердце) снижаются сила и частота сердечных сокращений, понижается автоматизм сердца и затрудняется атриовентрикулярная проводимость. При блокаде β2-адренорецепторов повышается тонус кровеносных сосудов и бронхов.
Анаприлин (пропранолол, индерал, обзидан). Блокирует как β1-, так и β2-адренорецепторы. В связи с блокадой β1-адренорецепторов ослабляет и урежает сокращения сердца и поэтому снижает потребление сердцем кислорода. Указанное свойство препарата используется при лечении стенокардии (см. главу 14; 3, а).
Блокада β1-адренорецепторов проявляется также снижением автоматизма сердца, что используют при лечении сердечных аритмий - тахиаритмий и экстрасистолии (подробнее см. главу 14; 2).
Кардиоселективные β-адреноблокаторы - метопролол, талинолол и др. - применяются в тех же случаях, что и анаприлин. В отличие от анаприлина эти вещества в меньшей степени влияют на тонус бронхов, в связи с чем при их применении реже возникает бронхоспазм.
Препараты
Фентоламина гидрохлорид, Phentolamini hydrochloridum - белый порошок, плохо растворимый в воде.
Тропафен, Tropaphenum - белый порошок, легко растворимый в воде.
Препарат вводят подкожно и внутримышечно по 1 -2 мл 1% и 2% растворов, внутривенно - по 1 мл 1% раствора.
Анаприлин, Anaprilinum - белый порошок, растворимый в воде и спирте.
Назначают внутрь по 0,01-0,04 г 3-4 раза в день, реже внутривенно по 1 мл 0,1% раствора.
