Эти средства оказывают неизбирательное угнетающее действие на ЦНС. В небольших дозах они вызывают седативный эффект, при увеличении дозы проявляют снотворное действие, а в больших дозах могут вызвать наркоз. Снотворные средства наркотического типа действия в основном представлены производными барбитуровой кислоты.
а) Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)
Барбитураты обладают седативным, снотворным и противосудорожным свойствами. В больших дозах они вызывают состояние наркоза, поэтому некоторые барбитураты короткого действия (тиопентал-натрий) применяют для неингаляционного наркоза. В меньших дозах барбитураты оказывают выраженное снотворное действие, способствуют засыпанию и увеличивают общую продолжительность сна. Седативный эффект (без снотворного) барбитураты оказывают еще в меньших дозах.
Снотворный эффект барбитуратов опосредован их взаимодействием со специфическими участками связывания (барбитуратными рецепторами), располагающимися на комплексе ГАМКА-рецептор — хлорный канал. При воздействии барбитуратов на этот рецепторный комплекс происходит повышение чувствительности ГАМКА-рецептора к ГАМК. При этом увеличивается открытие хлорных каналов — в результате больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку, развивается гиперполяризация мембраны и происходит усиление тормозного эффекта ГАМК.
Барбитураты обладают небольшой терапевтической широтой действия, поэтому при их применении высока опасность развития токсических эффектов (возможно угнетение дыхательного центра). Для барбитуратов характерно последействие, которое проявляется сонливостью в течение дня, вялостью, нарушением внимания, психических и двигательных реакций. Эти явления могут наблюдаться даже после однократного приема препарата. При повторных применениях барбитураты кумулируют и явления последействия усиливаются. Хроническое применение барбитуратов может привести к нарушению высшей нервной деятельности. Барбитураты (в особенности фенобарбитал) индуцируют микро-сомальные ферменты печени, вследствие чего ускоряют метаболизм многих лекарственных веществ. Повышается также скорость метаболизма самих барбитуратов, с чем связывают развитие толерантности при их длительном применении (может возникнуть через 2 нед после начала приема.
В связи с неблагоприятными эффектами барбитураты в настоящее время имеют ограниченное применение.
б) Алифатические соединения
Хлоралгидрат относится к снотворным наркотического типа действия. Механизм действия связывают с образованием в процессе метаболизма трихло-рэтанола, вызывающего снотворный эффект. Мало влияет на структуру сна. Так как хлоралгидрат обладает выраженным раздражающим действием, его применяют в основном в лекарственных клизмах вместе со слизями. Как снотворное средство назначают редко. В настоящее время используется преимущественно в геронтологии. Иногда назначают для купирования психомоторного возбуждения.
В качестве снотворного средства применяют также клометиазол, который по химической структуре является фрагментом тиамина (витамина BJ, но витаминными свойствами не обладает, а оказывает седативное, снотворное, миоре-лаксирующее и противосудорожное действие. Механизм действия клометиазола связывают с его способностью повышать чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, что, возможно, обусловлено его взаимодействием с местами связывания барбитуратов. Препарат выпускается в капсулах и в виде порошка для приготовления инфузионного раствора. Как снотворное средство применяется внутрь перед сном при всех видах расстройств сна, состоянии возбуждения и беспокойства (в особенности у пожилых больных). При алкогольных психозах, эклампсии вводят внутривенно в виде инфузий.
Побочные эффекты: аллергические реакции, расстройства дыхания, тахикардия, тошнота, рвота. Противопоказания: гиперчувствительность, острая дыхательная недостаточность, детский возраст.
К наркотическим веществам относится также этиловый спирт. Как и другие наркотики, он понижает жизнедеятельность любой клетки. При непосредственном воздействии на ткани этиловый спирт оказывает местное раздражающее действие. При введении внутрь максимальное содержание спирта в крови обнаруживается через 1—2 часа после его приема.
Резорбтивное действие спирта направлено прежде всего на центральную нервную систему. Подобно другим наркотикам, он оказывает угнетающее влияние на центральную нервную систему вплоть до наркоза, парализуя различные ее отделы в той же последовательности, что и рассмотренные ранее наркотики.
Течение наркоза под влиянием спирта имеет свои особенности по сравнению с наркозом, вызываемым хлороформом и эфиром. Прежде всего обращает на себя внимание наличие длительной стадии возбуждения. Наряду с этим стадия собственно хирургического наркоза очень быстро переходит в стадию паралича, так как величины наркотических и токсических концентраций спирта очень близки друг к другу. Угнетение продолговатого мозга наступает примерно от тех же концентраций алкоголя в крови, при которых наступает угнетение и спинного мозга. В связи с этим спирт в качестве наркотического средства не применяется.
20.В-ва, влияющие на гистаминовые и дофаминовые рецепторы.
Исторически сложилось так, что под термином «антигистаминные препараты» понимают средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, а лекарства, воздействующие на Н2-гистаминовые рецепторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), называют Н2-гистаминоблокаторами. Первые используются для лечения аллергических заболеваний, вторые применяются в качестве антисекреторных средств.
Антигистаминные препараты первого поколения (седативные). Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз. Для них наиболее характерны следующие фармакологические свойства.
- Седативное действие, определяется тем, что большинство антигистаминных препаратов первой генерации, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Возможно, их седативный эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные (доксиламин). Редко вместо седатации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.
- Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.
- Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность обсуждаемых средств при неаллергическом рините. В то же время они могут усилить обструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы и др.
- Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные (дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.
- Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.
- Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.
- Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин. Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.
Наиболее часто используются хлоропирамин, дифенгидрамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол и гидроксизин.
Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные). В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.
Наиболее общими для них являются следующие свойства.
- Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы.
- Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.
- Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость.
- Отсутствие тахифилаксии при длительном применении.
- Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.
- Отсутствие парентеральных форм, однако некоторые из них (азеластин, левокабастин, бамипин) имеются в виде форм для местного применения.
Ниже представлены антигистаминные средства второй генерации с наиболее характерными для них свойствами.
Лоратадин (Кларитин) — один из самых покупаемых препаратов второго поколения, что вполне объяснимо и логично. Его антигистаминная активность выше, чем у астемизола и терфенадина, вследствие большей прочности связывания с периферическими Н1-рецепторами. Препарат лишен седативного эффекта и не потенцирует действие алкоголя. Кроме того, лоратадин практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами и не обладает кардиотоксическим действием.
Нижеследующие антигистаминные средства относятся к препаратам местного действия и предназначены для купирования локальных проявлений аллергии.
Азеластин (Аллергодил) — высокоэффективное средство для лечения аллергического ринита и конъюнктивита. Применяемый в виде назального спрея и глазных капель азеластин практически лишен системного действия.
Цетиризин (Зиртек) — высокоселективный антагонист периферических Н1-рецепторов. Является активным метаболитом гидроксизина, обладающим гораздо менее выраженным седативным действием. Цетиризин почти не метаболизируется в организме, и скорость его выведения зависит от функции почек. Характерной его особенностью является высокая способность проникновения в кожу и, соответственно, эффективность при кожных проявлениях аллергии. Цетиризин ни в эксперименте, ни в клинике не показал какого-либо аритмогенного влияния на сердце.
Дофамин – биогенный амин, образующийся из l-тирозина и являющийся предшественником норадреналина и адреналина и медиатором, взаимодействующим с ?– и ?-адренорецепторами, а также со специфическими рецепторами, получившими название дофаминовых и расположенных в различных областях организма. Много дофаминовых рецепторов в различных областях ЦНС. Их можно разделить на пресинаптические и постсинаптические. Кроме того, постсинаптические дофаминовые рецепторы могут быть разделены на d1, связанные с действием дофамина на активность фермента аденилатциклазы, и d2, не связанные с этим действием. В зависимости от степени стимуляции дофамином или блокирования нейролептиками этих рецепторов они подразделяются на четыре типа: d1—d4. Вещества, стимулирующие дофаминовые рецепторы, называются дофаминомиметиками, или агонистами дофаминовых рецепторов, а вещества, блокирующие дофаминовые рецепторы, – дофаминолитиками, или антагонистами дофаминовых рецепторов.
Дофаминомиметики.
Эти вещества подразделяются на две группы:
1) непрямого действия, влияющие на пресинаптические дофаминовые рецепторы, регулирующие синтез и выделение дофамина и норадреналина;
2) прямого действия, влияющие на постсинаптические дофаминовые рецепторы.
К первой группе непрямого действия из отечественных препаратов относятся леводопа, мидантан и другие, стимулирующие синтез дофамина и предположительно задерживающие его разрушение, способствующие освобождению дофамина из гранул пресинаптических окончаний, применяемые для лечения болезни Паркинсона.
Вторая группа – психостимуляторы, обладающие дофаминергическими свойствами (фенамин (амфетамин)), способствующие освобождению дофамина и норадреналина из гранул пресинаптических нервных окончаний и тормозящие активность МАО и обратный нейрональный захват дофамина. Меридил (метилфенидат) – психостимулятор, обладающий способностью освобождать дофамин из гранул пресинаптических нервных окончаний. Аналогичны им по действию психостимулятор центедрин и другие препараты.
Дофаномиметики прямого действия и дофаноминолитики.
Дофамин (Dofaminum).
Стимулятор прямого действия на дофаминовые рецепторы. Повышает силу сердечных сокращений и уровень артериального давления, увеличивает сердечный выброс, уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивая в них кровоток, а также диурез.
Применение: шок различной этиологии, острая сердечнососудистая и почечная недостаточность, кардиохирургические операции.
Способ применения: вводят в/в капельно, предварительно растворив в 5 %-ном растворе глюкозы или 0,9 %-ном растворе натрия хлорида (в 1 мл должно быть 500 мкг дофамина). Инфузии проводят непрерывно – от 2–3 ч до 1–4 суток под мониторным наблюдением. Суточная доза в среднем – 800 мкг.
Побочные действия: спазм периферических сосудов, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, нарушение дыхания, головная боль, возбуждение.
Противопоказания: феохромоацитома, ингибиторы моноаминооксидазы, средства для наркоза.
Форма выпуска: ампулы по 5 мл 0,5 %-ного раствора № 10. Список Б.
