пользователей: 30398
предметов: 12406
вопросов: 234839
Конспект-online
РЕГИСТРАЦИЯ ЭКСКУРСИЯ

78)хим состав нервной ткани, функц связь между состоянием нервной ткани и обменом веществ. Химизм передачи нервного импульса

Нейрохимики изучили не только молекулярную структуру и анатомическое распределение разных медиаторов, но и достигли больших успехов в понимании точной последовательности биохимических явлений, участвующих в синаптической передаче. Процесс химической передачи проходит ряд этапов: синтез медиатора, его накопление, высвобождение, взаимодействие с рецептором и прекращение действия медиатора. Каждый из этих этапов детально охарактеризован, и найдены препараты, которые избирательно усиливают или блокируют конкретный этап. Эти исследования позволили проникнуть в механизм действия психотропных лекарственных средств, а также выявить связь некоторых нервных и психических болезней со специфическими нарушениями синаптических механизмов:

  1. Синтез молекул медиатора в нервных окончаниях. Каждый нейрон обычно обладает только таким биохимическим "аппаратом", какой ему нужен для синтеза медиаторов, которые выделяются из всех окончаний его аксона. Молекулы медиатора синтезируются путём соединения предшественников или их изменений в результате ряда ферментативных реакций. Может быть один этап ферментативного катализа (ацетилхолин) или до трёх этапов (адреналин). Аминокислоты синтезируются из глюкозы. Многие этапы синтеза можно блокировать фармакологическими агентами, что лежит в основе действия многих лекарств, влияющих на нервную систему.
  2. После выработки молекул медиатора они накапливаются и хранятся в окончании аксона в маленьких мешочках, связанных с мембраной. В одном окончании могут быть тысячи синаптических пузырьков, каждый из которых содержит от 10 тыс. до 100 тыс. молекул медиатора.
  3. Высвобождение Приход нервного импульса в окончание аксона вызывает высвобождение множества молекул медиатора из окончания в синаптическую щель. Механизм такого выделения остаётся (?????) спорным: одни исследователи полагают, что синаптические пузырьки прямо сливаются с синаптической мембраной и выбрасывают своё содержимое в синаптическую щель; другие утверждают, что подвижное скопление молекул медиатора выходит через специальные каналы. Но в любом случае известно, что нервный импульс запускает выход медиатора, повышая проницаемость нервного окончания для ионов Ca2+, которые устремляются в него и активируют механизм высвобождения молекул.
  4. Взаимодействие с рецептором. Вышедшие молекулы медиатора быстро проходят через наполненную жидкостью щель между окончанием аксона и мембраной воспринимающего нейрона. Здесь они взаимодействуют со специфическими рецепторами постсинаптической мембраны. Рецепторы фактически представляют собой крупные белковые молекулы, погружённые в полужидкую матрицу клеточной мембраны: части их торчат над и под мембраной подобно айсбергам. Выходящий на поверхность участокрецепторного блока и молекула медиатора имеют одинаковые очертания, они соответствуют друг другу как ключ и замок. Существует 2 основных типа медиаторныхрецепторов: быстро действующие – осуществляют передачу, регулируя проницаемость ионной поры, и медленно действующие, которые вызывают образование второго посредника, который в свою очередь опосредует эффекты, производимые медиатором в постсинаптическом нейроне.
  5. Окончательное действие Взаимодействие медиатора с его рецептором меняет трёхмерную форму рецепторного белка, инициируя этим определённую последовательность событий. Это взаимодействие может вызвать возбуждение или торможение нейрона, сокращение миоцита, а также образование и выделение гормона клеткой железы. Во всех этих случаях рецептор "переводит сообщение, закодированное в молекулярной структуре медиатора, в специфическую физиологическую реакцию. Как только молекула медиатора свяжется со своим рецептором, она должна быть инактивированна во избежание слишком длительного её действия и нарушения точного контроля передачи.

Существуют разнообразные механизмы рецепции на молекулярном уровне.

  1. Ацетилхолин взаимодействует с рецепторным белком в постсинаптической мембране. АХ является лигандом, когда имеют ввиду, что он связывается с определенным участком белка. И это вызывает изменение проницаемости мембраны. Реакция мембраны может быть либо быстрая либо медленная. Действие АХ обрывается гидролизом, наступающем под действием фермента ацетилхолинэстеразы, с обратным захватом холина (80%) в пресинаптическое окончание.
  2. ГАМК может связываться с 2 типами мембранных рецепторов – с высоким и низким сродством. Эти рецепторы в свою очередь контролируют ионофор (канал проводимости) для ионов Cl-, которые движутся во время ГАМК-эргических ТПСП. Бензодиазепиновые препараты вызывают угнетение ГАМК-эргических синапсов и, благодаря этому, используются для лечения тревожных состояний и страха. ГАМК удаляется из щели путем захвата пресинаптическим окончанием, а также клетками глии. Глия играет важную роль как в захвате так и в метаболизме ГАМК.
  3. Молекула медиатора связывается с мембранным белком, при этом имеется механизм очищения щели и для обратного захвата (50%). Однако последующая реакция в постсинаптическом окончании более сложна.

Рецепторный белок аденилатциклаза активирует внутренний рецептор – протеинкиназу, что приводит к фосфорилированию белка. Завершается этот процесс изменением ионной проводимости мембраны.

Этот механизм участвует в опосредовании реакций на такие разные вещества как, например, биогенные амины.

Синаптические пузырьки. Высвобождение медиатора.

Исследования на нервно-мышечном соединении позволили нобелевскому лауреату Б. Катцу в 50-х годах XX столетия создать квантовую теорию синаптической передачи, согласно которой процесс освобождения нейромедиатора складывается из отдельных элементарных реакций, каждая из которых представляет собой выход одной порции ("кванта") нейромедиатора.

Нейромедиатор хранится в синаптических пузырьках, окруженных мембраной толщиной 4-5 нм. Объем пузырьков примерно одинаков, их диаметр колеблется от 40 до 200 нм. В аксоплазме пузырьки распределены неравномерно и сосредоточены у выступающих в аксоплазму утолщений пресинаптической мембраны. Эти утолщения являются активными зонами, в них происходит слияние пузырьков с пресинаптической мембраной и высвобождение в синаптическую щель.

Высвобождение медиаторов вызывается деполяризацией пресинаптической мембраны с последующим открытием кальциевых каналов…

Синаптические пузырьки выполняют две важные функции – хранение медиатора и его высвобождение. Их жизненный цикл можно разделить на 4 стадии: биогенез, созревание, экзоцитоз-эндоцитоз и деградация.

Биогенез состоит из 2 этапов – образования в соме нейрона пустых синаптических пузырьков и аксонного транспорта этих мембранных образований в пресинаптическое окончание. Интегральные мембранные белки образуются в ЭР и далее поступают в аппарат Гольджи. Мембранные образования направляются в пресинаптическое окончание посредством системы быстрого аксонного транспорта, с участием белков микротрубочек – кинезинов.

Созревание синаптических пузырьков происходит в пресинаптическом окончании и включает 2 процесса: заполнение пузырька медиатором и прикрепление его к цитоскелету. В заполнении пузырька участвуют: электрогенный протонный насос, создающий градиент, ионные каналы (для Na+, K+ и Cl-), переносчики электронов и специфические белки-переносчики медиаторов. Также для созревания синаптических пузырьков необходимо их прикрепление к актиновым нитям цитоскелета и друг к другу, что осуществляет синапсин I, белок, соединенный с поверхностью пузырька.

Экзоцитоз обеспечивается тремя последовательными реакциями:

  1. образованием контакта между мембраной пузырька и пресинаптической мембраной;
  2. сцеплением, во время которого белки, участвующие в экзоциотозе, выстраиваются в определенном порядке и активируются;
  3. слиянием двух мембран, т. е. образованием трансмембранной гидрофильной поры.

В процессе экзоцитоза задействованы белки мембраны синаптического пузырька: синаптобревин (VAMP), синаптотагмин (p65), поверхностный белок rab3, регулирующий стыковку и сцепление и обладающий свойствами ГТФ-азы, синаптофизин, образующий трансмембранную пору (вероятно). Также участвуют в экзоцитозе и белки пресинаптической мембраны. Это синтаксины (HPC-1) 1 A и 1В, способные взаимодействовать с синаптотагмином пузырьков, белок GAP-3 (нейромодулин) – регулятор секреции и SNAP-25, определяющий специфичность перемещений пузырька.

В процессе экзоцитоза, вероятно, сначала образуется комплекс вышеуказанных белков, а затем происходят конформационные изменения белков, способствующие слиянию мембран. Образуется пора, через которую содержимое пузырька поступает в синаптическую щель.

За экзоцитозом следует эндоцитоз синаптических пузырьков. Предполагается, что оно происходит путем встраивания мембраны пузырька в пресинаптическую мембрану с последующим отпочковыванием мембранного материала в цитоплазму и образованием так называемых окаймленных (покрытых клатрином) пузырьков.

После некоторого (пока неизвестного) количества циклов экзоцитоза-эндоцитоза мембранные компоненты синаптических пузырьков подвергаются деградации. Интегральные белки сначала возвращаются в тело нейрона в результате ретроградного аксонного транспорта, а поверхностные белки (синапсин I) метаболизируются в нервном окончании.

Выяснение этапов синаптической передачи пролило свет на способ действия психотропных препаратов. Некоторые из них действуют, либо усиливая, либо ослабляя высвобождение данного медиатора из аксонных окончаний. Например, под действием сильного стимулятора амфетамина в мозге из нервного окончания выделяется дофамин – медиатор, связанный с системами бодрствования и удовольствия. Чрезмерное применение амфетамина приводит к расстройствам мышления, галлюцинации и мании преследования, т.е. к симптомам, сходными с теми, какие наблюдаются при некоторых формах шизофрении. Следовательно, существует предположение о том, что в основе симптомов шизофрении, возможно лежит повышенная активность дофаминовых систем мозга.

Многие психотропные препараты действуют на уровне постсинаптических рецепторов, имитируя естественные медиаторы. Например, многие галлюциногены сходны по своей структуре с истинными медиаторами: мескалин похож на норадреналин и дофамин (бензольное кольцо), а ЛСД и псилоцибин сходны с серотонином (индольное кольцо).

Существует 4 типа медиаторов:

  1. амины;
  2. аминокислоты;
  3. пуриновые нуклеотиды;
  4. нейропептиды.

 


04.07.2015; 11:41
хиты: 200
рейтинг:0
Естественные науки
химия
биохимия
для добавления комментариев необходимо авторизироваться.
  Copyright © 2013-2024. All Rights Reserved. помощь