Катехоламины
Катехоламины (КА) синтезируются из тирозина. Адреналин (А) у человека синтезируется в мозговом веществе надпочечников. После синтеза депонируется в хромаффинных гранулах. При поступлении нервного импульса адреналин выбрасывается в кровь и действует как дистантный (циркулирующий) гормон. Дофамин (ДА) синтезируется в синапсах базальных ядер головного мозга и в периферических тканях (в ЖКТ и почках). Норадреналин (НА) – в стволе мозга и симпатических нейронах, после синтеза они депонируются в везикулах. Под влиянием нервного импульса НА и ДА выделяются (освобождаются) в синапс. Синапс это место функционального контакта между нейронами. Последующая судьба КА может быть различной (рис.19).
- КА связываются со своими рецепторами на клетках-мишенях и вызывают эффекты.
- КА связываются с a2-рецепторами пресинаптических нейронов и вызывают аутоингибирование. Это отрицательная обратная связь, через которую прекращается синтез КА.
- КА кровью переносятся к органам, в клетках которых, они метаболизируются и инактивируются ферментами. Главные ферменты метаболизма – КОМТ (катехол-О-метилтрансфераза) и МАО (моноаминооксидаза). КОМТ – цитозольный фермент, использующий S-аденозилметионин, его активность максимальна в печени. МАО локализованы во внешней мембране митохондрий, имеется два изофермента. МАО А дезаминирует серотонин, ДА, НА и А. МАО В дезаминирует только ДА. МАО наиболее активны в почках, печени и кишечнике. Конечные метаболиты КА образуют сульфатные конъюгаты и выводятся с мочой.
- Часть КА инактивируется путем обратного захвата нервными окончаниями пресинаптических нейронов (но не хромаффинными клетками). Метаболизм и обратный захват важны для прекращения действия КА, но обратный захват сохраняет КА для повторного использования.
- Небольшая часть КА из синапса диффундирует в плазму (дистантное действие).
Все 5 процессов могут быть мишенями для лекарственного воздействия. Так, например, в патогенезе депрессии имеет значение снижение уровня норадреналина или серотонина в синапсах. Для лечения депрессий назначают ингибиторы МАО А, которые улучшают настроение, психомоторную активность. При использовании этих лекарств необходимо исключить из пищи продукты, богатые аминами – сыр, копчёности, кофе, пиво. Может развиться гипертонический криз. Ингибиторы МАО А несовместимы со многими лекарствами. Считается, что лучше ингибиторы обратного захвата: неспецифические–амитриптилин, селективные для серотонина – флуоксетин, для норадреналина –ребоксетин. Эти же лекарства применяют при других синдромах: навязчивые состояния, паника, посттравматический стресс, социальные фобии, булимия.
Дофамин – связывается с D-рецепторами клеток мишеней. D1 –рецепторы сопряжены с системой: Gs-белок ® АЦ ® цАМФ ® ПК А ® фосфорилированный белок®эффект. D2-рецепторы сопряжены с G-ингибиторными белками в системах цАМФ, и Са2+, что приводит к ингибированию АЦ и Са2+-каналов, а также к открытию К+-каналов. Дофамин – нейротрансмиттер, дистантный и локальный гормон. Он стимулирует двигательную активность, противодействует эффектам глутамата и ацетилхолина.
При паркинсонизме происходит гибель нейронов черного вещества и стриатума, в результате снижения количества ДА возникает медлительность, скованная походка, тремор, отсутствие мимики. Симптоматическое лечение – введение ДОФА (он проходит ГЭБ) и агонистов ДА-рецепторов (современное лечение – введение нейротрофические ФР и генотерапия). Через D2-рецепторы ДА снижает секрецию пролактина. Пролактин у женщин тормозит менструальный цикл, способствует образованию молока. У мужчин увеличивает количество рецепторов андрогенов. Влияет на поведенческие реакции – чувство материнства и отцовства. Недостаточность этого эффекта вызывает избыток пролактина и синдром аменореи-галактореи у женщин, гинекомастии и импотенции у мужчин. Лечение – D2-агонисты (бромокриптин, каберголин).
ДА важен для исследовательской и творческой активности, внимания, обучения, памяти, эмоционального поведения. Избыточная чувствительность D2,3-R имеет место в патогенезе шизофрении. Это самое частое психическое заболевание. Протекает по-разному – бред, инакомыслие и т.д. Блокаторы этих рецепторов (сульпирид) дают антипсихотический эффект. ДА-рецепторы играют критическую роль в механизмах эмоционального вознаграждения, имеют отношение к действию психостимуляторов (кокаин, амфетамин), а вторично к действию никотина, алкоголя, наркотиков.
ДА как периферический пара- и аутокринный гормон на 50% образуется в ЖКТ. ДА угнетает перистальтику, в избытке вызывает тошноту, рвоту. Снимают эти эффекты периферические D2-,блокаторы.ДА образуется в проксимальных канальцах почек, где увеличивает почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, экскрецию натрия и воды, снижает синтез альдостерона, действие ангиотензина и антидиуретического гормона. ДА в сосудах действует в зависимости от дозы: малые дозы снижают, а большие повышают АД. Для клиники важно, что простое увеличение дозы превращает вазодилатирующий эффект в вазоконстрикторный.
А и НА реализуют функции симпатико-адреналовой системы (САС). Она включает 3 отдела: центральный – НА (головной мозг), периферический – НА (симпатические нервы), гормональный – А (мозговое вещество надпочечников). САС выполняет 3 функции:
- Гомеостатическая – сохранение гомеостаза (АД, глюкоза.и т.д.) при умеренной нагрузке, гипоксии, голоде, охлаждении.
- Аварийная – неотложная. Это реакция на стресс (боязнь, борьба, бегство). Эта функция обеспечивает быструю перестройку метаболизма, освобождаются другие гормоны стресса, особенно ГКС, паратирин и др. при травмах, шоке, отрицательных эмоциях.
- Адаптационно-трофическая – функция обеспечивает оптимальный режим работы всех систем, иногда полезно сопротивление факторам среды (резистентность), иногда уступка среде (толерантность).
Норадреналин головного мозга активирует вегетативные центры ствола мозга и гипоталамуса, стимулирует синтез и секрецию гормонов мозгового вещества и коры надпочечников. Стимулирует внимание, запоминание и высшие функции мозга – поведение, мышление, эмоции (гнев, ярость, агрессивность– отсюда «гормон волка», бодрость, бдительность, психологическая мобилизация). Другие эмоции связаны с адреналином – страх, уныние, тревога («гормон зайца»).
А и НА действуют на все виды обмена во всех клетках – это гормоны универсального действия. Увеличивают потребление кислорода, стимулируют дыхательную цепь, синтез АТФ, теплопродукцию, вызывают распад гликогена до глюкозы в печени и до лактата в мышцах, глюконеогенез. Они стимулируют распад жира, синтез кетоновых тел и ХС. Все метаболические эффекты поставляют энергию для активности ГМ, сердца, легких, мышц. Тяжелый стресс приводит к централизации кровообращения: кровоток усиливается в головном мозге, сердце за счёт вазоконстрикции в коже, брюшной полости, лимфоидной ткани. Умеренный выброс КА полезен и необходим, это их защитное действие, патологические последствия вызывает избыток гормонов стресса, который является фактором риска АТС, ИБС, депрессии, онкологических заболеваний.
Эффекты НА и А реализуются через адренорецепторы –a1, a2, b1, b2 , в жировой ткани через b3(рис.20)Разные типы клеток содержат разные рецепторы. Набор рецепторов на клетках может меняться в зависимости от фазы их жизненного цикла. Количество адренорецепторов меняется при разных функциональных состояниях и болезнях. Например, перед родами в матке увеличивается количество a1- и снижается количество b2-АР, количество b1 –рецепторов увеличивается при гипертиреозе и снижается при сердечной недостаточности.
Адренорецепторы сопряжены с системами вторых посредников. Через a1-рецепторы происходит увеличение ИФ3 и Са2+, ДАГ и ПК С; через a2– снижение цАМФ, Са2+, открытие К+-каналов. Через b1 и b2, повышается цАМФ. Через разные адренорецепторы возникают разные клеточные эффекты. Иногда эти эффекты противоположны, например, через a1-R происходит сокращение гладких мышц сосудов, бронхов, матки, уретры, а через b2-R – расслабление гладких мышц этих органов. В других случаях, эффекты совпадают. Так, например, гликогенолиз в печени ускоряется и через a1- и через b2- адренорецепторы.
Рецептороселективные эффекты необходимо знать, потому что в медицине широко применяются лекарственные препараты, избирательно стимулирующие или блокирующие разные адренорецепторы. Адреналин и норадреналин применяют в медицине ограничено, так как они не избирательны (адреналин действует на всечетыре типа адренорецепторов, НА– на три) и вызывают побочные эффекты, кроме того, они очень быстро метаболизируются и инактивируются (рис.21).
Назначают А и НА как лекарства: сосудосуживающие в каплях для носа, для более длительного действия анестетика и уменьшения кровотечения в стоматологии, улучшения работы сердца при шоке. Селективные агонисты и антагонисты лучше, дейтсвуют в меньшихдозах и дают меньше побочных эффектов. Селективные a1-агонисты (мезатон, мидодрин) назначают при резком падении АД. a1-антагонисты (празозин) и b-блокаторы (метопролол) используют для лечения гипертонии, особенно при хронической сердечной недостаточности они могут снизить ремодулирование сосудов и миокарда и риск внезапной смерти. Агонисты a2-рецепторов (клонидин) можно использовать для снятия гипертонического криза, как вспомогательные для наркоза, но не для систематического использования. a1-блокаторы используют при доброкачественной гипертрофии простаты. b1-блокаторы назначают при гипертонии, аритмиях, хронической сердечной недостаточности, для снятия сердечных жалоб при гипертиреозе. b2-агонисты (сальбутамол) применяют для расширения бронхов при снятии приступов бронхиальной астмы, а также в акушерстве – для предупреждения преждевременных родов (гинипрал).
Йодтиронины
Йодтиронины (ЙТ) синтезируются в фолликулах щитовидной железы в составе белка – тиреоглобулина. Для синтеза необходим йод, суточная потребность в йоде 150 мкг. Синтез состоит из нескольких этапов. 1)транспорт иодида в клетки, в котором участвует специальный транспортный белок, сопряженный с Na+,K+-ATФазой. 2) окисление I- в I+ с участием тиреопероксидазы и Н2О2 в качестве окислителя. 3) йодирование остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина 4) поступление йодтиреоглобулина в фолликулярную клетку, где ферменты лизосом освобождают Т3 (трийодтиронин) и Т4 (тетрйодтиронин, тироксин). Т3 вырабатывается в 10 раз меньше, но его активность в 3-4 раза выше. Часть Т3 образуется из Т4 в печени путем дейодирования. Большая часть йодтиронинов в крови находится в комплексе с тироксинсвязывающим белком. Это депо гормонов, так как биологически активна несвязанная форма йодтиронинов. Регуляция синтеза и секреции ЙТ осуществляется системой гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа. Секреция тиролиберина из гипоталамуса и тиротропина (ТТГ) из гипофиза контролируется через отрицательную обратную связь йодтиронинами. В клинике определение уровня ТТГ более чувствительный показатель функции щитовидной железы, чем определение йодтиронинов. Уровень этого гормон повышается при первичном гипотиреозе и снижается при гипертиреозе.
Йодтиронины – это липофильные гормоны, они действуют через внутриядерные рецепторы. Гормон-рецепторный комплекс это транскрипционный фактор, взаимодействующий с определёнными участками ДНК. В результате регулируется экспрессия генов. Физиологические концентрации ИЙ ускоряют синтез белков, а высокие концентрации ускоряют катаболизм белков. ЙТ увеличивают потребление кислорода, теплопродукцию, катаболизм углеводов, влияют на гетерополисахариды – увеличивают синтез хондроитинсульфатов и снижают синтез гиалуроновой кислоты, усиливают липолиз и эффекты катехоламинов в сердце.
Нарушение работы щитовидной железы это гипер- или гипотиреоз. Гипертиреоз первичный – патология в щитовидной железе, вторичный – в гипофизе, третичный в гипоталамусе. Гиперфункция щитовидной железы (гипертиреоз) проявляется в двух основных формах: диффузный токсический зоб (базедова болезнь) и аутоиммунный тиреоидит. Гипертиреоз характеризуется симптомами: повышенный аппетит при одновременном снижении массы тела, мышечная слабость, потливость, непереносимость жары, повышение температуры, тахикардия, экзофтальм (изменения со стороны глаз). Лечение: хирургическое лечение показано при больших размерах зоба. Радиоактивный йод (131I) назначают при отсутствии противопоказаний (молодой возраст, беременность, болезни крови). Для терапевтического лечения назначают антитиреоидные препараты (мерказолил) в сочетании с симптоматическим лечением (b1-блокаторы, седативные препараты и др.).
Гипотиреоз может быть результатом эндемического зоба. Эндемический зоб появляется из-за недостаточного поступления йода в организм. Гипотиреоз может возникать в результате врожденных дефектов ферментов, участвующих в синтезе ЙТ (первичный гипотиреоз). Реже может возникать в результате заболеваний гипофиза или гипоталамуса (вторичный гипотиреоз). Симптомы гипотиреоза: снижение температуры, толерантности к холоду, увеличение массы тела, запоры, повышенная утомляемость, сонливость, брадикардия. У детей – школьников недостаток ЙТ приводит к задержке роста, полового созревания, ухудшает успеваемость. При тяжелых формах гипотиреоза – микседема (слизистый отёк), он связан с избыточным накоплением гиалуроновой кислоты и воды.
Одно из проявлений гипотиреоза при эндемическом зобе, если патология начинается во внутриутробном периоде характеризуется с самого раннего детства выраженной физической и психической отсталостью. Больные имеют малый рост с непропорциональным развитием отдельных частей тела, нарушение координации движений, умственную недостаточность (кретинизм). Лечение гипотиреоза – заместительная терапия йодтиронинами. Для профилактики эндемического зоба назначают препараты йода, йодированные продукты питания
