пользователей: 21204
предметов: 10449
вопросов: 177330
Конспект-online
зарегистрируйся или войди через vk.com чтобы оставить конспект.
РЕГИСТРАЦИЯ ЭКСКУРСИЯ

ИНСУЛИН И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Инсулин синтезируется b-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы в виде препроинсулина из 104 аминокислот. Путём ограниченного протеолиза происходит созревание: ферментативное отщепление лидера (23 АК), образование дисульфидных мостиков и отщепление С-пептида (30 АК). Зрелый инсулин состоит из А-цепи (21 АК) и В-цепи (30 АК). Зрелый инсулин секретируется в кровь при поступлении регуляторного сигнала. Главный стимул к секреции инсулина – повышение уровня глюкозы крови. Кроме того, участвуют гормоны ЖКТ. Подавляют секрецию гипогликемия, а также соматостатин и другие факторы. В кровь секретируется и С-пептид. Его уровень в сыворотке крови может использоваться для оценки функционального состояния b-клеточного аппарата поджелудочной железы.

После передачи сигнала инсулин разрушается. Это происходит в основном в печени с участием двух ферментативных систем. Существует инсулинспецифическая протеиназа, она разрушает только инсулин. Другая система включает фермент глутатион-инсулин-трансгидрогеназу, которая разрывает и восстанавливает дисульфидные мостики. После этого А и В цепи разрушаются неспецифическими протеиназами.

Инсулиновый рецептор – это фермент тирозинкиназа. При образовании гормон-рецепторного комплекса, во-первых, фосфорилируется и активируется фермент ФИ3-К. В результате ФИФ2 превращается в ФИФ3 , который через каскад своих протеинкиназ вызывает эффекты. Через ФИФ3 меняется активность белков, участвующих в транспорте глюкозы в клетки инсулинчувствительных тканей, ускоряется гликолиз и синтез гликогена, замедляется липолиз и окисление жирных кислот. Через этот механизм ускоряется трансляция некоторых белков, рост и деление клеток. Часть эффектов возникает  через ядерные процессы. Во-вторых, фосфорилируется и активируется малый мембранный белок Ras. Этот белок активирует каскад своих протеинкиназ, они фосфорилируют и меняют активность ТФ (транскрипционных факторов) и других белков на посттранскрипционном уровне. Это вызывает рост и деление клеток или их дифференцировку. На пролиферацию (деление) клеток инсулин влияет и непосредственно и через ИФР (инсулинподобный фактор роста).

Инсулин регулирует окислительные процессы, углеводный, липидный, белковый обмены обмен нуклеотидов, экспрессию генов, пролиферацию, обмен некоторых ионов.

Эффекты инсулина

Окислительные процессы:                 

Поддержание активности цикла Кребса:

1.Активация ПДГ:

2.Преимущественное использование оксалоацетата в ЦТК из-за снижения ГНГ;

3.Сохранение активности ЦТК из-за сниженияконцентрации НЭЖК

Углеводный обмен:

А.Стимуляция потребления глюкозыв тканях:

  1. Увеличение транспорта углеводов в мышцы, жировую и соединительную ткани
  2. Индукция ключевых ферментов гликолиза
  3. Увеличение окисления углеводов
  4. Стимуляция пентозного пути
  5. Активация синтеза гликогена
  6. Активация превращения углеводов в жиры

В. Торможение поступления углеводов в кровь

  1. Ингибирование распада гликогена
  2. Репрессия ключевых ферментов глюконеогенеза

Следствия: увеличенное использование углеводов, гипогликемия

Липидныйобмен:

  1. Активация синтеза жирных кислот
  2. Стимуляция липогенеза
  3. Торможение липолиза и окисления ЖК
  4. Ингибирование кетогенеза

Следствия: снижение концентрации НЭЖК, кетоновых тел, ЛПНП.

Белковыйобмен:

  1. Увеличение транспорта аминокислот в клетку
  2. Стимуляция синтеза белка
  3. Уменьшение распада белка
  4. Активация секреции желудочного сока

Следствия: преобладание анаболизма, снижение остаточного азота

Другие эффекты:

  1. Стимуляция транспорта нуклеозидов в клетку
  2. Активация экспрессии генов
  3. Увеличение эффектов ФРК
  4. Накопление К+ в клетке
  5. Стимуляция пролиферации

ИН-чувствительны: мышца, жировая, соединительная ткань, печень.

ИН-нечувствительны: нейроны, глаз, почки, эритроциты.

При отсутствии или недостаточности эффектов инсулина развивается сахарный диабет (СД).СД – тяжелое хроническое заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена веществ. В промышленно развитых странах распространенность диабета составляет 5 – 6% и имеет тенденцию к росту. Основным звеном в патогенезе СД является абсолютная недостаточность инсулина, или же снижение резистентности к нему (относительная недостаточность). Она может быть связана с уменьшением количества рецепторов, их сродства к инсулину. Возможны нарушения в передаче гормонального сигнала на пострецепторном уровне. Соответственно, выделяют два типа СД: I тип – инсулинзависимый диабет и II тип – инсулиннезависимый диабет (табл.1).СД: I типамогут провоцировать вирусы: кори, краснухи, паротита, энтеровирусы. Они индуцируют аутоиммунный цитолиз b-клеток. Из химических веществ такими же свойствами обладают нитрозамины (копчености), цианиды у курильщиков, вакор (средство для борьбы с грызунами), бычий сывороточный альбумин,  если детей рано начинают кормить коровьим молоком, то он всасывается из кишечника у младенцев. Повреждаются клетки островков, они атакуются антителами и разрушаются, в результате не вырабатывается инсулин( табл.1).

Два типа сахарного диабета

ПРИЗНАК

1ТИП

  1. ТИП
  1. Роль наследственности

Умеренная

Высокая

 

  1. Возраст

Дети и юноши (<25 лет)

Пожилые(> 40 лет)

  1. Зависимость от инсулина

Есть

Нет. Инсулинорезистентность

(снижение рецепторов и СТС)

  1. Антитела к β-клеткам

Есть

Нет

  1. Локализация процесса

В поджелудочной железе

В других тканях

  1. Масса тела

Исхудание

Ожирение

  1. Патология жирового обмена

Выражена

Слабая

  1. Кетоацидоз, диабетическая кома

Нередко

Редко

  1. Лечение

Инсулин

Диета, производные сульфонилмочевины, метформин

Табл.1. Два типа СД

При сахарном диабете нарушены все главные обменные процессы. Нарушение окислительных процессов связано с торможением ЦК и ДЦ, в результате возникает дефицит энергии – снижение работоспособности, у детей снижается игровая активность, они малоподвижны. Так как ткани имеют дефицит АТФ стимулируется центр голода, развивается гиперфагия (повышенный аппетит) и в то же время больные диабетом I типа худеют. Дефицит АТФ приводит к снижению синтезов, в том числе белков и пролиферации клеток, отвечающих за иммунитет.

Нарушения углеводного обмена при СД связаны с тем, что снижается поступление глюкозы в клетки из крови и все пути её использования (рис.18). Снижается гликолиз, окисление глюкозы, синтез гликогена, пентозофосфатный путь, синтез жиров из глюкозы. Наоборот, увеличивается мобилизация гликогена, глюконеогенез. Это вызывает гипергликемию –глюкозы много в крови и мало в тканях (“голод среди изобилия”). Из-за нарушения ПФП возникает дефицит НАДФН. Это способствует помутнению хрусталика (катаракта). Вместе с дефицитом АТФ недостаток НАДФН приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, белков и в результате снижению процессов репарации, снижению иммунитета. Если уровень глюкозы превысит почечный порог (³ 9 ммоль/л), возникает глюкозурия. Последствия глюкозурии: за глюкозой в мочу поступает вода, возникает полиурия. При потерях воды возникает дегидратация (обезвоживание), больные испытывают сильную жажду, и пьют много воды. Такой симптом называется полидипсия.

Нарушения белкового обмена связаны не только с дефицитом АТФ, но и с тем, что инсулин – это анаболический гормон – увеличивает синтез и замедляет распад белка, увеличивает пролиферацию. В результате снижения иммунитета больные СД чаще погибают от инфекций, у них плохо заживают раны, плохо срастаются переломы.

Нарушения липидного обмена по-разному проявляются в отношении обмена жиров. Больные диабетом I типа худеют. У них происходит усиленный распад жиров и b-окисление жирных кислот. В результате образуется очень много ацетил-КоА. Он не используется в достаточном количестве в ЦТК, на синтез жирных кислот. Поэтому в избытке образуется ГМГ-КоА, а из него холестерин и кетоновые тела. Холестерин и атерогенные ЛПНП повышены в крови у больных  при обоих типах СД. У всех больных СД более ранний и более тяжёлый атеросклероз и сердечно-сосудистая патология. Накопление кетоновых тел в крови может приводить кдиабетической (кетоацидотической) коме. Такая кома чаще встречается при  диабете I типа.     

Острое осложнение СД – диабетическая кома, возникает при накоплении кетоновых тел (ацетона, b-кетобутирата, b-гидроксибутирата) до 35 ммоль/л. Возникает метаболический ацидоз: мышечная слабость, тошнота, рвота. Спасает введение инсулина и коррекция кислотно-щелочного равновесия.Гипогликемическая кома – чаще всего возникает при передозировке инсулина, или пропуске приёма пищи. Причиной может быть лечение у больных СД инфекций сульфаниламидами или другими препаратами, снижающими уровень глюкозы. Необходимо внутривенное введение 40% раствора глюкозы. Гиперосмолярная кома (встречается очень редко) характеризуется очень высокой гипергликемией до 55 ммоль/л. Встречается у больных старшего возраста, способствуют ей инфекции, панкреатит, инсульт, инфаркт. У больных крайняя степень обезвоживания. Лечение – введение инсулина и инфузионная терапия. Гликемию следует снижать медленно (примерно на 5 ммоль/час).

Отдаленные последствия при СД связаны с гликозилированием белков. Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) плохо переносит кислород, возникает анемия. Гликозилируются белки липопротеинов, рецепторов, сосудов. Возникают микро- и макроангиопатии. Микроангиопатии – повреждение капилляров в сетчатке (ретинопатия) является самой частой причиной необратимой слепоты. Повреждение почечной капиллярной сети – нефропатия, приводит к почечной недостаточности. При тяжелой почечной недостаточности глюкоза исчезает из мочи – это очень плохой признак утяжеления состояния больного.  Гликозилирование вегетативных, двигательных и чувствительных нервов вызывает нейропатии. Нейропатии вместе с макроангиопатиями приводят к нарушению питания (трофики), снижению чувствительности. Больные не чувствуют боли и чаще травмируются. У них развиваются трофические язвы, в тяжелых случаях – гангрена.

Ангиопатии и нейропатии возникают не только из-за гликозилирования белков, но и как последствия накопления в клетках сорбитола. У здоровых людей сорбитоловый путь метаболизма глюкозы с участием альдегидоредуктаз очень незначителен. При СД из-за невозможности окисления глюкозы этот путь активируется, накапливается сорбитол, возникают осмотические нарушения.

Диагностика СД. Массовый и наиболее простой метод – определение глюкозы в моче тест-полосками (по окрашиванию). Если глюкоза обнаружена в моче, следует назначить обязательно определение глюкозы крови. Более точно можно диагностировать СД, определяя гликозилированные белки. Например, определение гликозилированного гемоглобина позволяет судить о длительной гипергликемии – за 2–3 месяца и об эффективности терапии. У здоровых людей концентрация гликозилированного гемоглобина не превышает 6,5%. В трудных случаях диагностики СД определяют толерантность к глюкозе методом сахарной нагрузки и построения сахарных кривых. Практически у всех больных с СД повышены холестерин, ЛПНП, сиаловые кислоты, кетоновые тела, остаточный азот, свободные жирные кислоты.


07.06.2014; 04:03
хиты: 253
рейтинг:0
Естественные науки
химия
биохимия
для добавления комментариев необходимо авторизироваться.
  Copyright © 2013-2016. All Rights Reserved. помощь