Болезнь Крона

 

Болезнь Крона

Болезнь Крона относят (вместе с неспецифическим язвенным колитом) к группе хронических воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта неизвестной этиологии. Синонимами этого названия являются "ре­гиональный", "стенозирующий", "сегментарный" энтерит (колит), "терми­нальный илеит".

Заболеваемость болезнью Крона за последние 50 лет возросла в 4—6 раз и составляет 4—6 на 100 000 населения, а распространенность — около TO­YS на 100 000 населения. Пик заболеваемости приходится на возраст 15—35 лет, причем одинаково часто заболевают и мужчины, и женщины. Средний возраст умерших — 38 лет.

Этиология и патогенез. Причина болезни Крона окончательно не выяс­нена. Предполагают, что это полиэтиологическое заболевание с монопато­генетическим механизмом развития. В качестве вероятных этиологических факторов указывают на следующие:

а) инфекционный (микобактерии туберкулеза, псевдомоны, вирус кори);

б)   аллергический (пищевая аллергия на молочный белок, гидратированные жиры, вкусовые добавки, дисахариды);

в)   курение (увеличивает вероятность заболевания в 4 раза);

г)   генетический (дефект в 16-й хромосоме, по-видимому, объясняет слу­чаи заболевания у родственников первой степени родства, характеризую­щиеся идентичной локализацией и вариантом клинического течения болез­ни).

Болезнь Крона может быть отнесена к категории заболеваний, в патоге­незе которых реализуется аутоиммунный механизм:

1)  связь с определенными HLA-антигенами (в России установлена поло­жительная ассоциация с антигенами A3 и В14, а также отрицательная ассо­циация с антигеном Aw 19);

2)  лимфоплазматическая инфильтрация в очаге поражения (патогномо-ничным морфологическим признаком болезни Крона считают эпителиоид-ную гранулему, поражающую все слои стенки кишки);

3)  наличие противотканевых антител (обнаружены противотолстокишеч-ные аутоантитела у 60—75% больных, значительно реже у них находят ANCA — антинейтрофильные цитоплазматические антитела);

4)  системность патологического процесса (кроме пищеварительной труб­ки обнаруживают внекишечные поражения — полиартрит, анкилозирую-щий спондилоартрит, язвенно-некротический дерматит, тиреоидит, иридо-циклит, склерозирующий холангит и др.);

5)  эффективность при лечении кортикостероидами и иммуносупрессо-рами.

В основе патогенеза болезни Крона лежит грубое повреждение иммун­ных механизмов. Генетическая предрасположенность (связь с HLA-антигенами) позволяет реализоваться различным повреждающим факторам (бактериальные антигены, токсины, аутоантигены и другие неизвестные пока агенты). Вторичные эффекторные механизмы, возникающие при та­ком симбиозе генетических и внешних факторов, приводят к развитию не­специфического трансмурального иммунного воспаления в слизистой оболочке стенки кишки. Нарушение иммунного ответа выражается преж­де всего в селективной активизации Т-клеточного иммунитета и измене­нии функции макрофагов, что приводит к выделению медиаторов воспа­ления (интерлеикинов) и образованию иммунных комплексов в очаге по­ражения. Повреждение эпителия, вызванное этими факторами, сопрово­ждается образованием новых антигенов, уже эпителиального происхожде­ния. Миграция в очаг воспаления мононуклеарных клеток и нейтрофилов вновь приводит к увеличению выброса интерлеикинов и фактора роста (медиаторов воспаления). Таким образом, порочный круг патогенеза за­мыкается.

При этом баланс между провоспалительными и противовоспалительны­ми цитокинами сдвигается в сторону преобладания первых (прежде всего IL-1, IL-6, TNF, IFN-). Провоспалительные цитокины участвуют в образо­вании эпителиоидных гранулем, состоящих из Т-клеток, моноцитов и мо­нофагов. Взаимодействие между ними регулируется цитокинами (TNF, IFN, IL-1). Присутствие TNF — обязательное условие образования грану­лемы. Этот цитокин активирует лимфоциты СД4+ и моноциты, стимулиру­ет синтез эндотелиальными клетками мощного хемокина МСР-1, обладаю­щего хемотаксической активностью и способствующего миграции моноци­тов к очагу гранулематозного воспаления.

При поражении кишки нарушаются ее всасывательная, секреторная, резервуарная и эвакуаторная функции. Интегральным отражением этих процессов является недостаточность пищеварения. Это в свою очередь приво­дит к нарушению баланса электролитов, белкового, жирового, углеводного, витаминного и солевого обмена, снижению массы тела. Избыточный бакте­риальный рост в кишке и суперинфекция, еще больше изменяя обмен ве­ществ, угнетают репаративные процессы, функцию желез внутренней сек­реции, костного мозга, лимфоидной ткани, приводят к вовлечению в пато­логический процесс печени, почек, сердца, нервной системы, появлению артралгии, трофических язв, некротической пиодермии и как следствие воз­никновению циркуляции иммунных комплексов, прогрессирующей кахек­сии, сепсиса.

Патологоанатомическая картина. Болезнь Крона может поражать лю­бой участок пищеварительной трубки — от полости рта до прямой кишки. Гранулематозное воспаление захватывает пищевод, желудок и двенадцати­перстную кишку — у 3 — 5% больных, только тонкую кишку — у 25—30%, только толстую кишку — у 30%, сочетанное поражение и тонкой, и тол­стой кишки обнаруживают у 40—45%, а прямая кишка вовлекается в па­тологический процесс примерно у 20% больных.

При этой болезни может развиваться поражение анальной области и промежности, проявляющееся в виде трещин и свищей с формированием своеобразного парапроктита.

Отличительной особенностью заболевания является очаговый или мно­гоочаговый, "скачущий" характер с чередованием пораженных и неизменен­ных сегментов с довольно четкими границами между ними. Протяженность одного участка поражения может колебаться в пределах от 3 — 4 см до 1 м и более.

Морфологические изменения в стенке кишки зависят от стадии болезни. На раннем этапе обнаруживают сегментарный отек и утолщение стенки кишки, небольшие налеты фибрина на серозной оболочке, региональный лимфаденит.

На стадии хронического воспаления стенка органа резко уплотняется, просвет ее значительно уменьшается, серозная оболочка становится зерни­стой, а кишка — похожей на "садовый шланг". На слизистой оболочке раз­личимы афтозные язвы (бледные, с розовым ободком, диаметром 1—5 мм). Особенно характерны щелевидные язвы, идущие параллельными рядами в продольном направлении ("следы граблей"). Они пересекаются с такими же поперечными язвами, что на фоне отека слизистой оболочки напоминает "булыжную мостовую". Язвы глубокие, могут проникать до серозной обо­лочки, пенетрировать в брюшную стенку и соседние органы. При этом раз­виваются плотные спайки, образуются межкишечные, кишечно-пузырные, кишечно-влагалищные и наружные свищи.

На поздней стадии хроническое воспаление трансформируется в фиброз стенки кишки с образованием одиночных или множественных рубцовых стриктур.

Активность процесса подтверждают характерные гранулематозные ин­фильтраты (неказеозные гранулемы), их выявляют в подслизистом слое, но они могут захватывать всю толщу стенки кишки и обнаруживаться даже в соседних лимфатических узлах. По данным биопсии, их обнаруживают у 30—50% больных; при исследовании материала, удаленного во время опе­рации, — у 50—60% больных. Гранулема состоит из скоплений эпителио-идных гистиоцитов с гигантскими клетками Лангханса или без них, окру­жена лимфоцитами. Находят также локальную лимфоидную гиперплазию, глубокие трещины, сегментарный фиброз, в толстой кишке бывают абсцес­сы крипт (криптит).

Классификация болезни Крона

1. По локализации поражения:

а) изолированные (эзофагит, гастрит, дуоденит, еюнит, илеит, колит,
проктит);

б) сочетанные (илеоколит и т. д.).

2. По клиническому течению:

а) с преобладанием симптомов воспаления (острого или хронического);

б) сегментарные стриктуры кишки;

в) свищи (одиночные, множественные; наружные или внутренние).

3.  Осложнения: кишечная непроходимость, перфорация, абсцесс, ки­шечное кровотечение, токсическая дилатация толстой кишки, стеноз моче­точника, гидронефроз, рак, фистулы, недержание газов и кала.

4.  Внекишечные проявления:

а) связанные с илеоколитом (периферический артрит, анкилозирующий
спондилит, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, увеит, иридоцик-
лит, склерит, афтозный стоматит);

б) связанные с нарушением кишечного пищеварения (мальабсорбция,
холелитиаз, уролитиаз, остеопороз);

в) неспецифические (жировая дистрофия печени, первично-склерози-
рующий холангит, хронический гепатит, холангиокарцинома, амилоидоз,
пептическая язва).

Клиническая картина. Клинические проявления болезни Крона зависят от локализации патологического процесса, фазы активности, осложнений и внекишечных проявлений.

У большинства больных, независимо от локализации процесса, обнару­живают четыре основных симптома: лихорадка, диарея, боль в животе, про­грессирующее похудание.

При поражениях пищевода (казуистические наблюдения) больных бес­покоит дисфагия, боль за грудиной, возможны регургитация и гиперсалива­ция. При локализации поражения в стенке желудка и постбульбарном отде­ле двенадцатиперстной кишки боль локализуется в эпигастрии, связана с приемом пищи, сопровождается тошнотой и рвотой.

У 10—15% больных заболевание впервые манифестирует симптомами острого терминального илеита, для которого характерны интенсивная боль в правом нижнем квадранте живота, тошнота, возможна рвота, лихорадка, выраженная болезненность при глубокой пальпации в правой подвздошной области, здесь же выявляют симптомы раздражения брюшины. Во время операции по поводу предполагаемого острого аппендицита обнаруживают интактный червеобразный отросток, значительное утолщение воспаленного участка стенки подвздошной кишки, увеличенные тусклые брыжеечные лимфатические узлы.

При хроническом илеите (еюните) больных беспокоит интенсивная схваткообразная боль в околопупочной области или в гипогастрии, возни­кающая через 2—4 ч после еды, обильный дневной стул (до 3 — 5 раз), диа­рея. Суточный объем кала возрастает в большей степени, чем его частота. Кроме того, характерны стойкая лихорадка, анорексия, общая слабость, вя­лость, повышенная утомляемость, редко — примесь крови в каловых мас­сах. При протяженных поражениях или обширной резекции тонкой кишки возникают мальабсорбция, отставание в развитии, психастения, депрессия, системные внекишечные проявления болезни Крона.

При объективном исследовании обращают внимание на локальную бо­лезненность в правом нижнем квадранте живота, где часто удается пропальпировать плотное, неподвижное, болезненное образование с нечеткими контурами (воспалительный инфильтрат).

Для толстокишечной локализации болезни Крона характерны частый (до 10—12 раз в сутки) кашицеобразный, полужидкий стул с примесью крови (при поражении левой половины ободочной кишки), императивные позывы на дефекацию ночью и в утренние часы; боль в гипогастрии или боковых отделах, коликообразная или менее интенсивная, давящая, ноющая, посто­янная, усиливающаяся при резких движениях, во время дефекации и после клизмы. Часто при гранулематозном колите обнаруживают системные про­явления в виде поражения кожи, глаз, суставов. При физикальном исследо­вании в проекции пораженного сегмента ободочной кишки пальпируют бо­лезненное объемное образование (инфильтрат).

Перианальная локализация болезни Крона чаще всего встречается при первично-сочетанном илеоколите. Больных беспокоят свищи в перианаль-ной области, редко — кровянистые выделения из прямой кишки, при дли­тельном течении возможно появление запоров (из-за стриктуры анального отдела прямой кишки) или недержания жидкого кала и газов. При объек­тивном исследовании на боковых (а не на передней и задней, как при вуль­гарных трещинах) стенках анального канала обнаруживают широкие, глубо­кие, линейные, относительно малоболезненные трещины или язвы. В пе-рианальной зоне выявляют наружные отверстия свищей, в параректальной клетчатке — абсцессы и инфильтраты. Свищевые отверстия могут быть об­наружены и при влагалищном исследовании.

Внекишечные проявления при болезни Крона встречаются у 10—20% больных, несколько чаще при гранулематозном колите, чем при энтерите. Появление их чаще всего отражает активность процесса, клиническими признаками которого являются анорексия, падение массы тела, общая сла­бость, лихорадка и тахикардия.

Рубцовые стриктуры, наружные и внутренние свищи, внутрибрюшинные и тазовые абсцессы, имеющие характерную клиническую картину, — ос­ложнения, типичные для болезни Крона.

Значительно реже встречаются токсическая дилатация толстой кишки (лихорадка, вздутие живота, тошнота, рвота, задержка стула и газов, дила-тация ободочной кишки по данным рентгенологического исследования до 6 см и более), массивное кишечное кровотечение, при котором наблюдается тахикардия, бледность, гипотония, выделение малоизмененной крови из прямой кишки.

Болезнь Крона является факультативным предраком, увеличивая вероят­ность образования злокачественной опухоли в 20 раз по сравнению с попу­ляцией. Чаще всего рак на фоне болезни Крона возникает через 10 лет и бо­лее после начала фонового заболевания.

От момента появления первых клинических симптомов до установления диагноза в большинстве случаев проходит 2—3 года.

При подозрении на болезнь Крона необходимо доказать существование отличительных клинических признаков и подтвердить их результатами ин­струментальных и лабораторных исследований.

К обязательным исследованиям относят рентгенологическое и эндоско­пическое. При рентгенологическом исследовании пищевода, желудка, две­надцатиперстной, тощей, подвздошной кишки обнаруживают сегментарное или мультифокальное поражение, характеризующееся протяженной асим­метричной стриктурой с незначительной престенотической дилатацией, вы­прямление пораженного участка (симптом "струны"), краевые ниши различ­ных размеров, сливающиеся изъязвления, над которыми выступает слизистая оболочка ("брусчатка"), бликулы, ориентированные параллельно кишке (симптом Маршака), укорочение измененных участков, щелевидные высту­пы контура, напоминающие "шляпки гвоздей". При ирригоскопии отмеча­ют также отсутствие гаустр. При рентгенологическом исследовании можно увидеть сброс контраста через внутренний свищ, а при фистулографии за­полнить полость абсцесса, идентифицировать пораженный орган.

При эндоскопическом исследовании (эзофагогастродуоденоскопия, ин-тестиноскопия, ректороманоскопия, колоноскопия) обнаруживают отеч­ность подслизистого слоя, отсутствие сосудистого рисунка, небольшие афты в инфильтративной фазе процесса, глубокие щелевидные трещины, имею­щие рельеф слизистой оболочки по типу "булыжной мостовой", стриктуры, чередование пораженных сегментов с интактными. Кроме того, при подо­зрении на внутренние свищи выполняют цистоскопию и кольпоскопию.

Во время эндоскопии обязательно берут биоптат из участков воспаления, а из прямой кишки — даже при отсутствии эндоскопических признаков вос­паления.

Диагноз болезни Крона основывают и на результатах гистологического исследования: признаками активного процесса являются гранулемы тубер-кулоидного и саркоидного типа.

По данным УЗИ, косвенным признаком болезни Крона является сегмен­тарное утолщение стенки полого органа до 8—10 мм.

Лабораторными признаками активности являются лейкоцитоз, анемия (чаще железодефицитная, иногда обусловлена дефицитом и витамина В]2, и фолиевой кислоты), гипопротеинемия, гипоальбуминемия, высокий С-ре-активный белок, увеличение СОЭ и количества тромбоцитов. Кроме того, обнаруживают высокий ферритин и трансферрин, низкое содержание В,2, фолиевой кислоты, цинка и магния. При радионуклидном исследовании с 75Se отмечают нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот и их обмена.

Диагноз болезни Крона иногда может быть установлен окончательно только после дифференциальной диагностики с другими заболеваниями. При поражении верхних отделов пищеварительной трубки необходимо ис­ключить рак, туберкулез, саркоидоз, при локализации процесса в тонкой кишке — лимфому, аденокарциному, стриктуры, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. При толстокишечной локализации необходимо провести дифференциальную диагностику с яз­венным, ишемическим, радиационным, инфекционным, лекарственно-ин­дуцированным колитом, раком и синдромом раздраженной кишки; при аноректальном поражении — с раком, лимфогранулематозом, туберкулезом, венерическими заболеваниями.

Лечение. Большинство больных не придерживаются специальных диет. Из рациона исключают продукты, способствующие обострению (сахарозу, лактозу), грубые пищевые волокна (при тонкокишечной локализации), вос­полняя дефициты железа, фолиевой кислоты, витамина В|2, жирораствори­мых витаминов, цинка, кальция.

Медикаментозное лечение включает:

а)    симптоматическую терапию боли, диареи, анемии;

б)    противовоспалительную терапию салицилатами (сульфосалазин 2—4 г/сут при поражении толстой кишки, месалазин 1,2—3,2 г/сут при тонко­кишечной локализации), трихополом 1,5 г / с у т , ципрофлоксацином 0,5—1,0 г/сут;

в) иммунодепрессанты: преднизолон 160—240 мг/сут, гидрокортизон 300—450 мг/сут, азатиоприн до 200 мг/сут, циклоспорин 4 мг/кг массы тела/сут;

г) перспективным методом терапии считают иммуномодуляцию с приме­нением антицитокиновой стратегии, направленной на блокаду отдельных медиаторов воспаления и использованием противовоспалительных регуля-торных цитокинов (моноклональные антитела к TNF , CD4+ , препарат ре-комбинантного IL-10, антагонисты рецепторов IL-1, ингибиторы IFN-(противовоспалительный медиатор IL-11).

Несмотря на широкие возможности современной медикаментозной те­рапии, у значительной части больных уже в течение первых десяти лет после установления диагноза возникают показания к хирургическому лечению (у 30% больных с поражением тонкой кишки и у 2/з больных с поражением толстой кишки).

Чаще всего показанием к операции служит неэффективность меди­каментозной терапии (25% колитов и 10% илеоколитов), появление внекишечных проявлений заболевания (30% больных), полная или частич­ная кишечная непроходимость (у 70% больных за 20 лет), другие ослож­нения (рак, кишечное кровотечение, фистулы, токсическая дилатация толстой кишки), а также перианальные проявления.

При ошибочной операции по поводу предполагаемого острого аппенди­цита на стадии острого воспаления аппендэктомию выполнять не следует, так как существует риск образования наружного свища. Операцию ограни­чивают диагностической лапаротомией или удалением регионального лим­фатического узла для гистологической верификации диагноза.

При операции на фоне хронического воспаления целесообразно прово­дить радикальную резекцию участка тонкой (или толстой) кишки, несущей область поражения, отступя 30—50 см от ее видимой границы с обязатель­ным удалением региональных лимфатических узлов и интраоперационным гистологическим исследованием краев макропрепарата (так как наличие гранулематозной инфильтрации в краях анастомозируемых отделов кишки предопределяет рецидив заболевания). При распространенном процессе в толстой кишке выполняют колэктомию и даже проктоколэктомию с созда­нием "мешка" — резервуара из подвздошной кишки. Резекцию кишки мож­но выполнять лапароскопическим доступом.

При фиброзных стриктурах тонкой кишки выполняют операцию пласти­ки стриктуры (двенадцатиперстной, тощей, подвздошной кишки). Посколь­ку у 5% больных обнаруживают три и более участка поражения тонкой кишки, расширенные резекции приводят у них к формированию синдрома "короткой кишки". Поэтому для предупреждения некорригируемой мальабсорбции и ликвидации обтурационной непроходимости этим пациентам выполняют пластику (типа пилоропластики по Гейнеке—Микуличу) стрик­туры при ее протяженности до 10 см. Если стриктура имеет длину более 10 см, то показана пластика типа операции Финнея.

В послеоперационном периоде назначают внутривенно гидрокортизон (по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней), в дальнейшем — преднизолон по 20 мг в день с постепенным снижением дозы (по 5 мг в неделю). Для профилактики обострений болезни Крона в послеоперационном периоде оправдан курс ле­чения метронидазолом (3 мес из расчета 20 мг/кг массы тела в сутки).

Прогноз. Болезнь Крона пока не излечима. Общая частота рецидивирова-ния обострений составляет примерно 20—25% за 1 год и 75% за 3 года. У больных с локализацией процесса в тонкой кишке обострение наблюдается более часто, чем при толстокишечной локализации. Общая смертность при заболевании в 2 раза выше, чем в общей популяции. Более высокая леталь­ность отмечается в молодом возрасте. Летальность при плановых операциях равна 2—4%, при ургентных — 25—30%.