Механизм модификационной изменчивости Окружающая среда как причина модификаций
Модификационная изменчивость — это результат не изменений генотипа, а его реакции на условия окружающей среды. При модификационной изменчивости наследственный материал не изменяется, — изменяется проявление генов.
Под действием определенных условий окружающей среды на организм изменяется течение ферментативных реакций (активность ферментов) и может происходить синтез специализированных ферментов, некоторые из которых (MAP-киназаи др.) ответственны за регуляцию транскрипции генов, зависящую от изменений окружающей среды. Таким образом, факторы окружающей среды способны регулировать экспрессию генов, то есть интенсивность выработки ими специфических белков, функции которых отвечают специфическим факторам окружающей среды. Например, за выработку меланина ответственны четыре гена, которые находятся в разных хромосомах. Наибольшее количество доминантных аллелей этих генов — 8 — содержится у людей негроидной расы. При воздействии специфической окружающей среды, например, интенсивного воздействия ультрафиолетовых лучей, происходит разрушение клеток эпидермиса, что приводит к выделению эндотелина-1 и эйкозаноидов. Они вызывают активацию фермента тирозиназы и его биосинтез.Тирозиназа, в свою очередь, катализирует окисление аминокислоты тирозина. Дальнейшее образование меланина проходит без участия ферментов, однако большее количество фермента обуславливает более интенсивную пигментацию.
Норма реакции: предел проявления модификационной изменчивости организма при неизменном генотипе —норма реакции. Норма реакции обусловленагенотипоми различается у разных особей данного вида. Фактически норма реакции — спектр возможных уровней экспрессии генов, из которого выбирается уровень экспрессии, наиболее подходящий для данных условий окружающей среды. Норма реакции имеет предел для каждого вида — например, усиленное кормление приведет к увеличению массы животного, однако она будет находиться в пределах нормы реакции, характерной для данного вида или породы. Норма реакции генетически детерминирована и наследуется. Для разных изменений есть разные пределы нормы реакции. Например, сильно варьируют величина удоя, продуктивность злаков (количественные изменения), слабо — интенсивность окраски животных и т. д. (качественные изменения). В соответствии с этим норма реакции может быть широкой (количественные изменения — размеры листьев многих растений, размеры тела многих насекомых в зависимости от условий питания их личинок) и узкой (качественные изменения — окраска у куколок и имаго некоторых бабочек). Тем не менее, для некоторых количественных признаков характерна узкая норма реакции (жирность молока, число пальцев на ногах у морских свинок), а для некоторых качественных признаков — широкая (например, сезонные изменения окраски у многих видов животных северных широт).
Характеристика модификационной изменчивости
- обратимость — изменения исчезают при смене специфических условий окружающей среды, спровоцировавших их
- групповой характер
- изменения в фенотипе не наследуются, наследуется норма реакции генотипа
- статистическая закономерность вариационных рядов
- затрагивает фенотип, при этом не затрагивая сам генотип.
Но́рма реа́кции — способность генотипа формировать в онтогенезе, в зависимости от условий среды, разные фенотипы. Она характеризует долю участия среды в реализации признака и определяет модификационную изменчивость вида. Чем шире норма реакции, тем больше влияние среды и тем меньше влияние генотипа в онтогенезе. Один и тот же ген в разных условиях среды может реализоваться в несколько проявлений признака (фенов). В каждом конкретном онтогенезе из спектра проявлений признака реализуется только один. Аналогично один и тот же генотип в разных условиях среды может реализоваться в целый спектр потенциально возможных фенотипов, но в каждом конкретном онтогенезе реализуется только один фенотип. Под наследственной нормой реакции понимают максимально возможную ширину этого спектра: чем он шире, тем шире норма реакции. Фенотипическое значение любого количественного признака (Ф) определяется, с одной стороны, его генотипическим значением (Г), с другой стороны — влиянием среды (С):
- Развитие теории гена. Критерий аллелизма. Ступенчатый аллеломорфизм. Псевдоаллелизм.
История развития теории гена также заслуживает отдельного рассмотрения, так как понятие «ген» многократно изменялось и уточнялось в ходе развития генетики.
О существовании в половых клетках наследственных факторов как дискретных единиц догадывались еще во времена Г. Менделя. Впервые назвал эти факторы генами В. Иогансен в 1903 г.
Дальнейшие представления о гене возникали в связи с формированием хромосомной теории наследственности и других научных воззрений. Существенную роль в развитии теории гена сыграли:
• концепция «один ген - один фермент» (Бидл Дж. и Тейтем Э.,
1941);
• доказательство связи биологической функции с химическим строением молекулы ДНК и ее характеристика как носителя наследственной информации (Эйвери О. и соавт., 1944);
• открытие двойной спирали ДНК (Уотсон Дж., Крик Ф. и
Уилкинс М., 1953);
• постановка проблемы гена и рассмотрение возможных вариантов генетического кода (Даунс А. и Гамов Г., 1952-1954);
• установление параметров генетического кода для белков (Крик Ф. и Бреннер С., 1961);
• расшифровка генетического кода (Ниренберг М. и Маттеи Дж., 1961; Очоа С., 1962; Корана Х., 1965).
Следует отметить: по мере проникновения в молекулярную структуру наследственного материала все труднее становилось находить в молекулах ДНК границы генов. Это было связано с трудностями локализации нуклеотидов, выделением участков последовательностей ДНК с неизвестными функциями, мигрирующих последовательностей (мобильных генетических элементов), псевдогенов и т.д.
Тем не менее, такие новые сведения не только не изменили имеющихся представлений о тонком строении гена, а напротив, существенно их расширили (см. главу 2).
Современное состояние и перспективы развития геномики и протеомики
Современный этап развития генетики характеризуется огромными достижениями: генетика человека, медицинская и клиническая генетика значительно продвинулись вперед, особенно за последние 20-30 лет.
На основе консолидированных усилий ученых развитых стран мира (США, Англия, Франция, Германия, Швеция, Израиль и Япония), предложивших, профинансировавших и полностью реализовавших международную программу «Геном человека» (1988- 2005), в данной области знаний произошли кардинальные изменения. Результаты выполнения программы трудно переоценить. Она привела к возникновению новых научные направлений - биоинформатики (ее предмет - генетическое разнообразие человека), функциональной геномики (протеомики), экогенетики, а также
учения об этических, правовых и социальных аспектах исследований генома человека.
Теперь указанные дисциплины (особенно вторая и третья) играют важную роль во всех сферах человеческой деятельности. Уже допустимо говорить о быстро нарастающей биоинформатизации и генетизации человечества.
Кратко рассмотрим историю биоинформатики (ранее называемой кибернетикой). Она также незаслуженно пострадала от гонений в советские годы. В настоящее время в рамках биоинформатики разрабатываются и применяются программные алгоритмы для систематизации и анализа данных о структуре и функциях макро- и микромолекул клетки. Полученные сведения затем используются в клинической геномике и протеомике, в том числе для создания новых лекарственных препаратов.
Теперь остановимся на истории протеомики, являющейся одной из основных тем настоящего учебного пособия.
Как сказано в начале главы, рождение протеомики как самостоятельной науки произошло в 1995 г. (официальная дата), хотя биохимики уже почти двести лет изучают белки человека и животных.
Геномика (старое название - генетика) и протеомика объединены одной целью: выяснении характера связей информационных структур - генов - с реально функционирующими молекулярными машинами (белками), т.е. связей между генами и признаками, генотипом (геномом) и фенотипом (феномом) организма на разных этапах онтогенеза.
Иными словами, современная протеомика (или функциональная геномика) есть следствие (продолжение) развития геномики - от создания генетических (хромосомных) карт до разработки белковых (протеомных) карт. Следовательно, прогресс генетики человека связан с формированием сначала двух направлений, затем с выделением из них новых (дочерних) направлений, а уже из них (в недалеком будущем) - следующих. Именно в этом заключается огромное эволюционное значение генетики человека (как науки о жизни), обусловливающее ее бессмертие.
Тестирование макромолекул генов, белков и других компонентов клеточной структуры, а также расшифровка характера молекулярных связей между генами и белками, между уникальными или повторяющимися последовательностями ДНК, белковыми и небелковыми структурами клетки - главные задачи геномики и протеомики.
В медицине результаты тестирования генов и белков и расшифровки связей между ними используются для диагностики, лечения и профилактики генетических и негенетических заболеваний.
Как известно, в рамках программы «Геном человека» получены данные об организационной структуре и функционировании молекулы ДНК, определена совокупность генов организма (генотип), проведено сиквенирование всех последовательностей генома, изучены тонкая структура гена и особенности генной экспрессии, составлены карты всех хромосом, на которых локализованы сотни ранее неизвестных генов, расшифрован геном митохондрий.
Накоплен огромный багаж новых научных сведений, требующих глубокого рассмотрения и анализа. Среди них:
• доказательства необходимости пересмотра существующих взглядов на происхождение современного человека (его генотип содержит следы экспансии более древних генов из Африки, сотни генов получены от бактерий и беспозвоночных, а почти половина генов произошла из мобильных элементов - транспозонов);
• картирование на хромосомах человека свыше 11 000 генов;
• данные о появлении и усовершенствовании новых типов генов: нейрональных генов, генов свертывания крови, генов приобретенного иммунного ответа, генов общих возможностей человека (гены внутриклеточных и межклеточных сигналов, гены индивидуального развития, гены программированной клеточной гибели и контроля транскрипции и др.);
• выделение 5 классов повторяющихся последовательностей ДНК и доказательство их роли в эволюции, процессах естественного отбора и мутагенеза; показано, что повторы могут перестраивать геном, модифицировать и перетасовывать существующие гены, в том числе модулируя в них содержание ГЦ-пар (соответственно Г - гуанин, Ц - цитозин) оснований;
• идентификация генов транспортной РНК и сотен псевдогенов, способствующих реализации функций генов «домашнего хозяйства»;
• обнаружение в геноме огромного числа однонуклеотидных полиморфизмов и коротких фрагментов ДНК; предполагается, что среди них могут быть картированы гены, ответственные за наследование мультифакториальных признаков и заболеваний;
• выделение в кодирующих областях генома CpG-островков (динуклеотидов), связанных с 5'-концами генов; часть из них содержится в рибосомальных генах и псевдогенах;
• открытие новых биологических феноменов (геномная память или маркирование моноаллельной экспрессии импринтированных генов - эпигеномное воздействие на экспрессию); данные о прионных белках как о носителях информации нового типа, хранимой в механизме конформации; данные об экспансии (или росте числа) кодирующих и некодирующих нуклеотидных повторов, связанных с динамической мутацией и антиципацией;
• новая оценка роли многочисленных семейств белков, особенно белков-доменов, которые считаются консервативной частью генома в эволюции.
Показано, что у человека в сравнении с другими биологическими видами в расчете на один белок доменов выявлено больше, и наблюдаются новые их комбинации.
Следует отметить: из всех предполагаемых у человека белков (их примерно 350-400 тыс.) в настоящее время идентифицировано всего 7-8%. Определение и изучение функционирования многих типов белков (белковых комплексов) еще только начинается.
Медицинское значение результатов программы «Геном человека» заключается в следующем.
Главный итог ее реализации - появление и бурное развитие молекулярной медицины , общепризнанными достижениями которой стали:
• доказательство уникальности наследственного материала индивида и проведение на этой основе молекулярно-генетических и биохимических исследований по индивидуальной геномике, протеомике и фармакогеномике;
• выяснение молекулярной природы сотен генных и полигенных болезней (были идентифицированы, клонированы и изучены 320 генов, ответственных за наиболее частые, болезни 170 генов - за редкие; в целом количество моногенных болезней с известной локализацией поврежденного гена уже превышает 1500);
• разработка точных и высокоэффективных методов диагностики (в том числе дородовой, пренатальной) наследственных болезней на разных этапах онтогенеза человека;
• разработка экспериментальных и клинических методов генотерапии, основанной на введении в клетки и последующей экспрессии в них нормальных генов вместо патологических; генотерапия предложена для лечения семейной гиперхолестеринемии,
недостаточности аденозиндезаминазы, болезней Альцгеймера и Паркинсона, миодистрофии Дюшенна-Беккера, бешенства, многих форм рака и других заболеваний;
• разработка и усовершенствование методов профилактической (превентивной) медицины, в том числе массового и селективного скрининга наследственных болезней, подходов к созданию геномного (и протеомного) паспорта человека, пресимптоматической дородовой диагностики и др.;
• выяснение роли генетических факторов в этиологии и патогенезе бактериальных и вирусных инфекционных заболеваний, иммунных, онкологических и других болезней;
• доказательство возможности картирования генов, контролирующих формирование и изменчивость отдельных признаков (например, определено влияние изменений структуры отдельных генов на развитие и вариабельность симптомов заболевания; так, различие по одному основанию в гене рецептора хемокина (CCR5) ассоциируется с чувствительностью к вирусу иммунодефицита (HIV) и способствует формированию синдрома иммунодефицита).
В ближайшие годы основу молекулярной медицины должны составить:
• идентификация сотен и тысяч новых структурных и регуляторных генов;
• выяснение вклада сперматогенеза и оогенеза в развитие мутационного процесса (в первом случае вклад вдвое выше, чем во втором);
• широкое применение методов биоинформатики, включающих:
а) тестирование генов, предположительно ответственных за наследственные болезни, с помощью компьютерной базы данных о сиквенсе ДНК и последующего скрининга генома человека на различные мутации на основе имеющейся информации о структуре гена;
б) тестирование генных сетей или функционально связанных между собой генов, в том числе главных генов и генов-модификаторов ряда нормальных и патологических процессов (выделены генные сети: иммунного ответа - 2190 генов, состоящих из 166 млн нуклеотидов, 6% всех генов; бронхолегочной системы - около 2000 генов; репликации и контроля клеточного цикла - более 400 генов; обеспечения и контроля эритропоэза - 200 генов и др.);
в) получение индивидуальных лекарств на основе компьютерной базы данных о клетках-мишенях для таких лекарств (идентифицированы 483 клетки-мишени);
• выявление паралогов генов наследственных болезней (найдены 286 паралогов для 971 гена наследственных заболеваний, включенных в международный каталог OMIM);
• определение предрасположенности к моногенным и полигенным болезням, в том числе тестирование генов внешней среды (контролируют метаболизм, деградацию и детоксикацию ксенобиотиков), генов-триггеров (контролируют ключевые биохимические реакции и механизмы адаптации и деградации естественных метаболитов, включая аминокислоты) и генов-рецепторов (кодируют структуру и функции мембранных белков и поступление в клетку веществ);
• сиквенирование участков генома, ответственных за отдельные биологические функции (например, тестирование генов рецепторов, связывающих С-белок);
• разработка новых и совершенствование имеющихся методов генотерапии генных и мультифакториальных болезней;
• разработка правовых и этических требований к созданию и внедрению в медицинскую практику молекулярного (геномного и протеомного) паспорта индивида.
