Мно́жественная эндокри́нная неоплази́я (МЭН) — этот термин объединяет группу наследственных аутосомно-доминантных синдромов, обусловленных опухолями или гиперплазией нескольких эндокринных желез. Возможны также смешанные типы этих синдромов[1].
1 ТИП
МЭН-1 (синдром Вермера) — аутосомно-доминантно наследуемое сочетание опухолей и/или гиперплазии паращитовидных желез с островково-клеточными опухолями (инсулинома, гастринома и др.) и аденомами гипофиза (табл. 2). Набор компонентов синдрома варьирует не только между семьями, но и внутри одной семьи, несколько членов которой имеют синдром МЭН-1. В большинстве случаев встречается сочетание двух эндокринных опухолей.
Этиология и патогенез Инактивации гена, подавляющего рост опухолей, локализованного на хромосоме 11 (регион 11q13). Развитие опухоли происходит при инактивации обоих аллелей инактивирующего гена. Потери гетерозиготности региона 11q13 были обнаружены в подавляющем большинстве семейных случаев, а также при спорадически встречающемся синдроме МЭН-1. Эпидемиология Является редкой эндокринной патологией: распространенность 1—10 случаев на 100 тысяч населения. Клинические проявления 1. Первичный гиперпаратиреоз (97 %) при МЭН по своим проявлениям не отличается от спорадических форм. Особенностью является высокая частота рецидивов после субтотальной паратиреоидэктомии. Обнаружение гиперплазии четырех паращитовидных желез является поводом для целенаправленного поиска МЭН-1 и МЭН-2. На долю МЭН приходится 10-15 % всех случаев первичного гиперпаратиреоза. 2. Островково-клеточные опухоли (80 %); чаще всего выявляются гастриномы (25—60 % всех гастрином обнаруживается при МЭН-1) и инсулиномы. Значительно реже встречаются ВИПомы, глюкагономы и функционально неактивные эндокринные опухоли или карциноиды. 3. Опухоли аденогипофиза (54 %) обнаруживаются у половины пациентов. Наиболее часто встречаются пролактиномы, реже соматотропиномы или гормонально-неактивные опухоли, крайне редко — кортикотропиномы. Диагностика Строится на принципах, описанных для спорадических опухолей. Семейному скринингу при МЭН-1 (уровень кальция, гастрина, пролактина, гормона роста, гликемии) с интервалом раз в 2 года подлежат все родственники больного первой и второй степени родства от 15 до 65 лет. Дифференциальная диагностика Строится на принципах, описанных для спорадических опухолей. Лечение Строится на принципах, описанных для спорадических опухолей. При сочетании гиперпаратиреоза с гастриномой вначале добиваются полного подавления желудочной секреции с помощью блокаторов протонной помпой, затем производят субтотальную или тотальную паратиреоидэктомию, после этого производят операцию по поводу гастриномы. При сочетании других опухолей вопрос о последовательности операций решается индивидуально.
2 ТИП
Причины МЭН 2А и 2В типов
Этиология синдромов МЭН 2 типа связана с аутосомно-доминантным наследованием мутации RET-протоонкогена в X хромосоме, в области 10р11.2. У больных с МЭН 2А типа мутации затрагивают кодоны 609, 618, 620 и 634 в экзоне 10 и кодоны 768 и 804 в экзоне 11; при МЭН 2В типа - 918 кодон экзона 11. Мутации RET-протоонкогена вызывают его активацию, что обусловливает неконтролируемый клеточный рост и неопластическую трансформацию.
Множественные эндокринные неоплазии 2 типа встречаются с частотой 1-10 случаев на 100 тыс. населения.
Симптомы МЭН 2А и 2В типов
К ранним проявлениям множественной эндокринной неоплазии 2А типа относится медуллярный рак щитовидной железы, исходящий из парафолликулярных клеток и секретирующий кальцитонин. Симптоматика скудна; в трети случаев может отмечаться диарея и карциноидный синдром, связанный с продукцией опухолью вазоактивных пептидов (гистамина, серотонина, простагландинов). Еще реже карцинома щитовидной железы секретирует АКТГ, вызывая развитие синдрома Иценко-Кушинга. В большинстве случаев медуллярный рак щитовидной железы выявляется при обследовании пациентов по поводу узлового зоба.
Феохромоцитома при множественной эндокринной неоплазии 2А типа обнаруживается у половины больных, обычно уже после опухолевого поражения щитовидной железы. Феохромоцитома, как правило, сопровождается умеренной транзиторной или постоянной артериальной гипертензией, общей слабостью, гипергидрозом, гиперсаливацией, полиурией. При кризовом течении феохромоцитомы высока вероятность фибрилляция желудочков, острой сердечной недостаточности, отека легких, геморрагического инсульта.
Признаками гиперпаратиреоза при синдроме множественных эндокринных неоплазий 2А типа могут являться снижение аппетита, тошнота, боли в эпигастрии, почечные колики. МЭН 2А типа может протекать в сочетании с первичным амилоидозом кожи или болезнью Гиршпрунга.
При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2В типа к медуллярной карциноме щитовидной железы, феохромоцитоме и гиперпаратиреозу добавляется развитие патологии опорно-двигательного аппарата и множественных неврином слизистых оболочек.
Пациенты с множественными эндокринными неоплазиями 2В типа имеют марфаноподобную внешность; у них часто встречается искривление позвоночника, воронкообразная деформация грудной клетки, конская стопа, арахнодактилия, вывихи бедренных костей. Невриномы чаще локализуются на языке, слизистых губ, щек, ЖКТ. Они представляют безболезненные бело-розовые узелки размером 1—3 мм. Со стороны пищеварительной системы могут отмечаться диарея, запоры, мегаколон.
Диагностика МЭН 2А и 2В типов
Выявление отдельных компонентов множественных эндокринных неоплазий 2 типа строится на принципах диагностики соответствующих заболеваний.
В процессе обследования проводится УЗИ и сцинтиграфия надпочечников и щитовидной железы, определение уровня кальция крови и гормонов (тиреоглобулина, кальцитонина, АКТГ, катехоламинов, паратгормона). Генетический скрининг позволяет выявить мутацию RET-протоонкогена.
Лечение МЭН 2А и 2В типов
При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2 типа лечение предусматривает первоочередное удаление феохромоцитомы – одностороннюю или двустороннюю адреналэктомию. При двустороннем удалении надпочечников для профилактики хронической надпочечниковой недостаточности требуется постоянная заместительная глюко- и минералокортикоидная терапия.
Следующим этапом выполняется тиреоидэктомия с лимфодиссекцией. В послеоперационном периоде для коррекции послеоперационного гипотиреоза назначаются препараты тироксина. В случае неоперабельной карциномы щитовидной железы проводится химиотерапия.
Хирургическая тактика в отношении гиперпаратиреоза при множественных эндокринных неоплазиях 2 типа может предусматривать субтотальную паратиреоидэктомию, в некоторых случаях - тотальное удаление околощитовидных желез с аутотрансплантацией паратироидной ткани в мышцу предплечья.
