Опухоли костей составляют около 10 % всех злокачественных новообразований у детей, которые встречаются преимущественно во втором десятилетии их жизни. Саркомы костей отличаются крайне агрессивным течением и во многих случаях плохо поддаются различным методам лечения, нередко требуют проведения тяжелых лечащих хирургических вмешательств типа ампутаций и экзартикуляций конечностей. Кроме того, ряд некоторых злокачественных опухолей костей поражает преимущественно лица детского, юношеского и молодого возраста.
Важно отметить, что от 50 до 70 % всех наблюдений злокачественных опухолей костей приходится на долю остеогенной саркомы — основной нозологической (у детей) единицы в этой группе новообразований. Второе место по частоте после остеогенной саркомы среди злокачественных опухолей костей у детей занимает саркома Юинга — 25 % случаев.
Остеосаркома — злокачественная опухоль, которая гистогенетически связана с примитивной мезенхимой или камбиальным резервом, обладающим потенцией к костеобразованию. В ней происходит прямое превращение опухолевой соединительной ткани в кость и остеоид. Ежегодно регистрируется 2—3 случая заболевания на 1 млн населения. Остеогенная саркома может встречаться в любом возрасте, однако в 60 % случаев приходится на второе десятилетие жизни. Мальчики болеют ею чаще девочек, при этом возраст заболевших девочек несколько ниже, чем мальчиков, что указывает на взаимосвязь между ускоренным ростом костей и развитием этих неоплазм. Более того, больные с остеосаркомой обычно выше ростом по сравнению со своими сверстниками. Наиболее типичной локализацией опухоли являются метафизарные зоны быстрорастущих костей у подростков: нижний метафиз бедренной, верхний метадиафиз большеберцовой и плечевой костей. Реже опухоль поражает проксимальный отдел малоберцовой кости, позвонки, нижнюю челюсть кости черепа. Предполагают, что остеогенная саркома является злокачественной трансформацией быстро пролиферирующих костно-формирующих клеток, которая происходит вследствие случайного или индуцированного воздействия вирусных, химических или физических агентов. Остеогенная саркома является основной нозологической формой среди первичных злокачественных опухолей костей у детей и подростков. Термин "остеогенная саркома" был предложен в 1920 г. Юингом, который объединил под этим названием большую группу костных опухолей. В дальнейшем были выделены самостоятельные нозологические формы — параостальная саркома, хондросаркома и фибросаркома. В отечественной литературе в настоящее время используется термин "остеогенная саркома". При этом имеется в виду злокачественная костная опухоль, возникшая из клеток, способных к костеобразованию на уровне остеоида либо примитивных костных балок с дифференцировкой вплоть до остеоцитов. Вместе с тем в опухоли встречаются хрящеподобные структуры (хондропластический остеогенез). При изучении детской смертности от злокачественных новообразований было отмечено прогрессивное повышение смертности при остеогенной саркоме в период первых двух десятилетий жизни. После окончания периода роста частота заболеваний остеогенной саркомой резко падает. В норме процессы роста костей и остеогенеза протекают строго синхронно. Любое нарушение такой синхронности в период развития кости может привести к патологическому состоянию или к адаптивному отклонению нормального гистогенеза. При этом необходимо иметь в виду, что все локальные регулирующие аппараты, в том числе и сосудистые структуры, выполняют лишь опосредующую роль общекоррелирующих влияний со стороны нервной и эндокринной систем. В препубертатном и пубертатном периоде (при нарастании гормональной активности) начинается особенно интенсивная пролиферация росткового хряща, требующая синхронного увеличения оссификации. Поэтому любые сосудистые нарушения в зоне метафизов или в системе питающих артерий, обеспечивающих 4/5 кровоснабжения метафизов, могут вызвать состояние гиповаскуляризации в зоне роста, что в свою очередь создает брадитрофные условия обмена в этих участках длинных трубчатых костей. К подобным условиям наиболее адаптированной структурой оказывается хрящ как ткань, не нуждающаяся в интенсивном кровоснабжении, так как обменные процессы в ней происходят замедленно — путем диффузии. Сложившиеся в результате нарушения кровоснабжения условия обмена могут поддерживать и даже стимулировать персистенцию и пролиферацию хрящевых клеток эпифизарной пластинки (зоны роста). Одновременно при снижении кровоснабжения более или менее глубоко подавляется процесс начальной оссификации и перестройки первичной костной спонгиомы в области метафиза. Участки такой провизорной кости смещаются в процессе роста кости в диафизальном направлении и могут оказаться в несоответствующих анатомо-физиологических зонах, различающихся структурной и функциональной зрелостью. Эти зоны могут служить субстратом для возникновения дисплазий, а при прогрессировании явиться основой формирования опухолевого зачатка. Мы представляем описание микроскопического строения остеогенной саркомы, исходя из разделения ее на морфологические варианты — остеопластический (остеосклеротический), остеолитический и смешанный. Остеопластическая остеогенная саркома К этому варианту относятся опухоли с выраженным неопластическим остеогенезом в виде атипичных костных балок, часто образующих сплошные поля. Опухолевые клетки отличаются резким атипизмом и отсутствием правильной архитектоники. В зоне внекостного компонента участки интенсивного костеобразования могут чередоваться с менее плотными клеточными структурами. Остеолитическая остеогенная саркома При этом структурном варианте процессы опухолевого остеогенеза в новообразовании выражены значительно меньше. В опухоли преобладают явления деструкции (лизиса) за счет лакунарной резорбции. Ткань опухоли представлена клеточными элементами с различной степенью атипии, полиморфизма и митотической активности. Основным диагностическим критерием остеогенной саркомы остается наличие признаков опухолевого (неопластического) костеобразования. Наличие опухолевого остеогенеза принято считать достоверным признаком принадлежности опухоли к остеогенной саркоме. В телеангиоэктатических формах опухолевое костеобразование происходит в соединительнотканных прослойках, ограничивающих сосудистые полости. Несколько особое положение занимает так называемая остеоидная саркома, которая по рентгенологической картине относится к остеолитическому варианту, а микроскопически характеризуется относительно высокой продукцией межуточного вещества. Смешанный вариант остеогенной саркомы — один из наиболее часто встречающихся вариантов, который сочетает в себе признаки обеих вышеописанных форм. В саркомах этого варианта совершенно четко представлен неопластический остеогенез. Костные структуры варьируют от необызвествленного остеоида до атипичной костной ткани. Смешанный вариант является самым частым и наиболее типичным примером остеогенной саркомы. Иногда хрящевой компонент представлен очень обильно, что создает большие трудности при дифференциальной диагностике. Клиническая картина Клинические проявления остеогенной саркомы у детей не имеют характерных только для остеогенной саркомы признаков. Классическая триада: боль, припухлость и нарушение функции — свойственна не только опухолевому поражению, но и многим заболеваниям опорно-двигательного аппарата неопухолевой природы. Клинические проявления остеогенной саркомы во многом определяются локализацией опухоли, ее размерами и степенью распространенности на окружающие ткани. По клиническому течению можно выделить два вида остеогенной саркомы: стремительное развитие опухоли с нарастанием болевого синдрома, нарушением функции пораженной конечности и быстрым летальным исходом и медленное развитие опухолевого процесса. Для детей и подростков характерен первый вид клинического течения заболевания. У большинства больных первым симптомом заболевания является боль, которая появляется на фоне полного здоровья и совсем неожиданно. Однако более чем в 50 % наблюдений в анамнезе имеется указание на травму именно того участка, в области которого в дальнейшем появляется опухоль. Боль при остеогенной саркоме обусловлена сдавлением надкостницы и окружающих тканей. Срок с момента травмы до появления заболевания варьирует в довольно широких пределах, но все же основная масса родителей связывают появление первых симптомов заболевания с травмой. Для проявления остеогенной саркомы характерны постоянные и самостоятельные боли в покое, интенсивность которых прогрессирует очень быстро; появляются "ночные" боли. Наиболее интенсивные боли наблюдаются при поражении костей голени, что определяется анатомическими особенностями этой области (наличие парных костей, меньший объем окружающих мягких тканей). Болевые ощущения имеют характер тупой, ноющей боли. В этот период общее состояние ребенка остается удовлетворительным; иногда в вечернее время возникает субфебрильная температура. Важным клиническим симптомом служит появление опухоли, которая у детей очень быстро возникает вслед за болью. В подавляющем большинстве случаев опухоль выявляется в течение месяца от начала появления боли. Как первый признак заболевания безболезненная опухоль встречается значительно реже, чем болевые ощущения. По мере роста опухоли появляется болезненность опухоли при пальпации, возникает отечность мягких тканей, кожи, отмечается синюшность кожных покровов вследствие венозного застоя. Кожные покровы становятся напряженными, и появляется расширенная поверхностная венозная сеть. Одновременно с появлением и ростом опухоли нарушается функция конечности, что проявляется в виде хромоты и сгибательной контрактуры в ближайшем от опухоли суставе. В этот момент состояние ребенка заметно ухудшается, отмечается подъем температуры до 38—39 °С, что, по-видимому, связано с распадом ткани опухоли. Общие симптомы в виде недомогания, постоянной гипертермии, слабости, похудания, нарушения сна наблюдаются, как правило, в поздних стадиях заболевания. Все исследователи подчеркивают преимущественное поражение остеогенной саркомой длинных трубчатых костей. В пределах длинных трубчатых костей наиболее часто встречающейся локализацией остеогенной саркомы является область метафизов. Диафизы костей поражаются значительно реже. Локализация остеогенной саркомы в плоских костях наиболее характерна для детей до 4—5 лет. О чрезвычайно быстром росте остеогенной саркомы и об очень высокой ее злокачественности свидетельствует тот факт, что у большинства больных срок обращения к врачу от начала клинических проявлений заболевания составляет в среднем 3,5 мес. Из них более чем у 15 % детей, впервые поступивших для обследования, выявляются метастазы в легкие. Остеогенная саркома — чрезвычайно злокачественная опухоль, склонная к быстрому гематогенному метастазированию. Наиболее часто метастазы обнаруживаются в легких и до конца 1-го года от начала заболевания выявляются у подавляющего числа больных. Крайне редко, но возможно метастазирование остеогенной саркомы в регионарные лимфатические узлы и другие кости. Одним из наиболее патогномоничных рентгенологических признаков остеогенной саркомы принято считать наличие остеофитов, возникающих на границе наружного дефекта компактного слоя кости и внекостного компонента опухоли, который имеет вид характерного "козырька" ("козырек", или треугольник "Кодмэна"). Другим рентгенологическим симптомом, который свидетельствует о распространении опухоли за пределы кости, являются так называемые спикулы, тонкие игольчатые обызвествления, направленные перпендикулярно длиннику кости. При остеопластическом варианте они бывают различной длины и отходят от коркового слоя в виде "языков пламени". Распространение опухолевого процесса на окружающие ткани приводит к образованию внекостного компонента, в котором определяются поля оссификации различных размеров. Эти участки, как правило, наблюдаются при остеопластическом и смешанном вариантах остеогенной саркомы. В единичных наблюдениях при остеогенной саркоме на некотором удалении от основного массива опухоли обнаруживается симптом "шаровидных уплотнений". Определенное диагностическое значение при учете других косвенных рентгенологических признаков у больных до 20 лет имеет "симптом частичного расширения метаэпифизарной хрящевой зоны". Остеолитический вариант остеогенной саркомы проявляется очагами деструкции различных размеров с нечеткими, неровными контурами. Реактивные изменения надкостницы характеризуются вначале однослойным, а в дальнейшем многослойным периоститом. Опухоль истончает, а затем полностью разрушает кортикальный слой и реактивно измененную надкостницу, выходит за пределы кости, инфильтрирует мышцы, сосуды и нервы. При этом по краям опухоли образуется разрушенный надкостницей характерный периостальный козырек. При остеопластическом варианте остеогенной саркомы на первый план выступают остеопластические процессы. Начальным признаком этой разновидности является появление патологических очагов различного размера аморфно-пятнистого или сливного характера. Трепанобиопсия, по нашему мнению, удобный и вполне надежный способ получения материала для исследования. Этот метод практически бескровен, малотравматичен, прост и позволяет получить участок ткани опухоли, достаточный как для цитологического, так и для гистологического исследования. Оба метода требуют определенного опыта и тщательной подготовки с поедварительным изучением рентгенологической картины для того, чтобы проникнуть инструментом в нужном направлении на необходимую глубину. Наиболее эффективной в диагностическом плане является открытая, или инцизионная, биопсия, которая позволяет получить материал под визуальным контролем. Открытая биопсия должна проводиться в сложных дифференциально-диагностических случаях, при сомнительных диагнозах трепанобиопсии и с учетом объема предполагаемого оперативного вмешательства. Все виды диагностических манипуляций и операций должны проводиться после предварительной разметки участка биопсии под контролем рентгеноскопии. В отношении радиоизотопного метода исследования для диагностики единого мнения нет. Мы считаем, что сканирование костей имеет большое значение при установлении уровня резекции кости при планировании сохранной операции, так как позволяет выявить зоны изменений, которые могут еще недостаточно четко регистрироваться рентгенологически. Сканирование костей можно рекомендовать в качестве дополнительного диагностического метода, а также для динамического наблюдения за больным после оперативного лечения для выявления рецидива опухоли. Дифференциальная диагностика Ранняя своевременная диагностика костных сарком представляет очень большие трудности. Об этом говорит тот факт, что почти 70 % больных до обращения к онкологу имели различные диагнозы, включающие остеомиелит, миозит, невралгию, туберкулез, различные травматические повреждения. Большинство детей в связи с этим получали неадекватное настоящему диагнозу лечение. Дифференциальная диагностика является не менее сложной задачей. Диагноз должен устанавливаться на основании комплексного исследования. Большие трудности возникают нередко при дифференциальной диагностике остеогенной саркомы и саркомы Юинга. В отличие от остеогенной саркомы саркома Юинга в подавляющем большинстве случаев поражает диафизы трубчатых костей. Очень часто раньше болевого синдрома появляется опухоль. Нередко началу заболевания при саркоме Юинга предшествует гипертермия с появлением припухлости, что может симулировать воспалительный процесс и на ранних стадиях остеогенной саркомы не наблюдается. На рентгенограмме при саркоме Юинга полностью разрыхлен корковый слой кости, который резко утолщен; отмечается значительное расширение костномозгового канала. Однако в ряде случаев только морфологическое исследование может способствовать установлению правильного диагноза. Параостальная саркома локализуется в длинных трубчатых костях, однако сильных болей не вызывает и проявляется в основном наличием опухолей. Обращает на себя внимание несоответствие обширности рентгенологических изменений скудости клинической картины. На рентгенограмме отмечается муфтообразное окутывание кости плотными напластованиями. Типичные для остеогенной саркомы спикулы и "козырьки" отсутствуют. Опухоль, располагаясь снаружи кости, не вызывает вначале реакции надкостницы и ее разрушения. Заболевания воспалительного характера в большей степени стимулируют саркому Юинга, чем остеогенную саркому. Очень трудно установить диагноз остеогенной саркомы плоских костей, особенно у детей младшего возраста. Однако на рентгенограммах прорыв очага воспаления за эпифизарный хрящ и каплевидное поражение эпифиза свидетельствуют в пользу воспалительного процесса. Следует отметить, что начальные проявления остеогенной саркомы никогда не сопровождаются общими симптомами. Известно, что результаты лечения больных детей с остеогенной саркомой находятся в зависимости от таких факторов, как вид лечения, пол, возраст, размер опухоли, рентгеноморфологический вариант, степень лечебного патоморфоза в ткани опухоли после предоперационной терапии. При определении степени лечебного патоморфоза в лаборатории патологической анатомии опухолей опорно-двигательного аппарата РОНЦ РАМН используются схемы Е. Н. Федоровой (1982). I степень — незначительное или полное отсутствие эффекта химиолучевой терапии. II степень повреждения — частичный ответ опухоли на химиолучевое лечение. Отмечается очаговое "исчезновение" паренхимы опухоли до 50 %; в сохранившихся клетках опухоли явления дистрофии, появляются лечебные формы. Однако в некоторых гистологических препаратах имеются участки жизнеспособной опухолевой ткани. III степень повреждения — более 90 % опухолевой паренхимы некротизировано. Встречаются локусы жизнеспособной опухолевой ткани в отдельных гистологических препаратах. IV степень повреждения — полное отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток при исследовании большого числа срезов. К благоприятным (статистически достоверным) факторам следует отнести наличие III—IV степени лечебного патоморфоза в опухолевой ткани и размеры опухоли до 10 см. Такие факторы, как пол, возраст, также имеют определенное значение, однако, по нашим данным, их значение оказалось статистически недостоверным. Характеристика комплекса лечебных мероприятий Несмотря на большой клинический опыт лечения остеогенной саркомы у взрослых и детей, не существует единой точки зрения на применение тех или иных методов лечения. В настоящее время при лечении злокачественных новообразований костей применяют три основных метода (хирургический, лучевой и лекарственный) и их комбинации. Хирургический метод лечения остеогенной саркомы признан в настоящее время основным, применяется самостоятельно или в комплексе лечебных мероприятий и разделяется на два основных способа оперативного вмешательства: калечащие (ампутации и экзартикуляции) и сохранные операции. Ампутации и экзартикуляции в настоящее время являются основным методом лечения злокачественных новообразований костей у детей или важной составной частью комплексного лечения. Главным моментом при выполнении этих операций является выбор уровня ампутации, который устанавливается в зависимости от локализации, протяженности новообразования и задач предстоящего протезирования. С последней точки зрения, ампутация по возможности должна быть произведена на функционально выгодном уровне и выполнена в техническом отношении так, чтобы получить выносливую, безболезненную культю. Основной принцип ампутаций и экзартикуляций при злокачественных опухолях костей — это проведение их за пределами пораженной кости. Исключением из этого правила следует считать новообразования, расположенные в дистальном отделе бедренной кости. В настоящее время большинство хирургов-онкологов в этих случаях проводят подвертельную ампутацию бедра. Методика ампутаций и экзартикуляции у детей при остеогенной саркоме не отличается от операций у взрослых и методик, проводимых по другим показаниям. Следует отметить, что результаты "чисто" хирургического метода лечения остеогенной саркомы остаются неудовлетворительными. По данным большинства авторов, 5-летняя выживаемость у взрослых больных после радикального хирургического лечения колеблется от 7 до 16,2 %, а у детей — от 3,3 до 5,7 % случаев. Улучшение результатов лечения послужило поводом для дальнейшей разработки органосохраняющих операций на конечностях. Большинство авторов считают, что при наличии достаточно эффективных химиолучевых средств проведение сохранных операций на конечностях у детей оправдано и целесообразно. Кроме того, при сохранении конечности родители более охотно соглашаются на такие операции. Большое число осложнений, неудовлетворительная функция конечности после операции и длительная иммобилизация заставили отказаться от трансплантации больших сегментов аллокости. В доступной литературе имеется относительно небольшое число работ, посвященных использованию эндопротезов у детей с остеогенной саркомой. Авторы отмечают положительные стороны нового метода по сравнению с аллопластикой. В настоящее время используются эндопротезы из металла, керамики и других искусственных материалов. При этом авторы отмечают удовлетворительные, а в ряде случаев хорошие функциональные результаты с достаточным объемом движений в коленном суставе. Применение только лучевой терапии у больных с остеогенной саркомой (даже в очень высоких дозах) привело к еще более скромным результатам по сравнению с "чисто" хирургическим лечением. Попытки комбинированного предоперационного облучения (в дозах 100—160 Гр) с немедленной ампутацией также не увенчались успехом: не уменьшилась частота метастазирования, не увеличилась выживаемость. Высокие дозы облучения (60—90 Гр) вызывают тяжелые лучевые повреждения. Ряд радиологов предлагают при остеогенной саркоме проводить облучение опухоли в дозе 6—12 Гр в течение 1—2 дней с последующей ампутацией конечности через 2—3 дня после окончания лучевой терапии. В. А. Бизер считает, что лечение остеогенной саркомы должно состоять из двух этапов. На первом этапе — радикальный курс лучевой терапии (50—100 Гр); вторым этапом лечения должна быть радикальная операция, проводимая спустя 3—6 мес после окончания лучевой терапии. Такая тактика позволяет избежать необоснованно калечащих операций у детей. Морфологические изменения в ткани опухоли начинают появляться после облучения в дозе от 15 Гр, затем степень повреждения усиливается при облучении до дозы 50 Гр, а при возрастании дозы от 50 Гр 100 Гр степень повреждения практически не меняется. Лучевая терапия опухолей костей у детей является далеко не безопасным методом лечения. Помимо угнетающего действия на кроветворение при неправильной методике лечения, она приводит к тяжелейшим дистрофическим повреждениям мягких тканей и костей, подвергшихся облучению. Особенно опасно ее применение, когда еще не окончен процесс роста костей. Таким образом, применение лучевой терапии как самостоятельного метода лечения остеогенной саркомы не дает обнадеживающих результатов и может быть рекомендовано только как составная часть комплексного или паллиативного лечения. К настоящему времени при лечении остеогенной саркомы прошли клиническую апробацию практически все химиотерапевтические препараты и их комбинации. Применение циклофосфана сарколизина, винкристина, 5-фторурацила, метотрексата в отдельности не дало выраженного эффекта. Использование новых препаратов и их комбинаций изменило возможности лечения остеогенной саркомы. Рядом авторов была установлена чувствительность остеогенной саркомы к адриамицину и метотрексату; отмечена эффективность в лечении опухоли и ее метастазов. Это послужило основанием для включения адриамицина и метотрексата в схемы комбинированной химиотерапии. В последние годы в клинической практике в качестве предоперационного лечения применяются внутриартериальные инфузии диметилдихлорплатина (цисплатина); эффективность этого лечения при остеогенной саркоме составляет от 18 до 62 %. Ряд авторов проводят предоперационное лечение цисплатином и достигают операбельности в плане проведения сохранных операций в 60 % случаев. С учетом возможности проявления метастазов в более поздние сроки (от 16 до 26 мес) необходимо проводить обязательную послеоперационную химиотерапию. Следует также отметить, что сохранные операции с применением эндопротезирования являются наиболее перспективными в сочетании с другими видами противоопухолевого лечения. Рассмотрев результаты лечения детей с учетом различных факторов, нам удалось установить, что выживаемость (5-летний период без метастазов) у больных, получивших только хирургическое лечение, составила 12 %. В группе больных, получивших хирургическое и лекарственное послеоперационное лечение, — 18 %; у больных, получивших комплексное лечение (химиотерапия до операции, облучение опухоли до операции, операция, послеоперационная химиотерапия), — 37 %; у больных, получивших до и после операции препараты платины, — 65 %.
