59. Хромосомні хвороби, зумовлені порушенням кількості чи будови хромосом; механізми їх виникнення; принципи лабораторної діагностики.

Хромосомні хвороби - це велика група спадкових хвороб, основою яких є хромосомні або геномні мутації. Етіологічними чинниками хромосомної патології є всі види хромосомних мутацій і деякі геномні мутації. У людини виявлені три типи геномних мутацій: тетраплоїдія, триплоїдія й анеуплоїдія. Що стосується хромосомних мутацій, то всі їх типи виявлені в людини. Форми хромосомної патології визначаються типом геномної або хромосомної мутацій, а також індивідуальністю хромосом. Нозологічний розподіл хромосомної патології базується на етіологічному і патогенетичному принципах: для кожної із форм хромосомної патології визначається структура, що задіяна в патологічний процес (хромосома, сегмент, ділянка), та причина генетичного порушення (нестача або надлишок генетичного матеріалу). Таким чином, для точної діагностики хромосомної хвороби необхідно визначити: 1) тип мутації; 2) задіяну в процес хромосому; 3) форму - повна чи мозаїчна; 4) вид хвороби - спорадичний випадок чи успадкована форма. Хромосомні аномалії викликають порушення загального генетичного балансу, тому патологічні ефекти хромосомних і геномних мутацій виявляються на всіх стадіях онтогенезу і, можливо, навіть на стадії гамет, впливаючи на формування наступних. Основні ефекти хромосомних аномалій виявляються у двох взаємопов'язаних варіантах: летальності й природжених вадах розвитку. Припускають, що 30-40 % запліднених яйцеклітин гине на стадії зиготи-бластоцисти, тобто до імплантації. У цих випадках мова йде про різкі порушення ранніх морфогенетичних процесів, тому що порушення геномного балансу призводить до дискоординації активації та інактивації генів у відповідній стадії розвитку або відповідному місці бластоцисти. Загальна кількість хромосомних аномалій, що призводять до смерті внутрішньоутробно (після імплантації), складає 45 %. У 2-4-тижневих абортусів хромосомні аномалії виявляють у 60-70 % випадків. У І триместрі вагітності хромосомні аномалії зустрічаються в 50 % абортусів. У плодів-викиднів II триместру такі аномалії складають 25-30 % випадків, а у плодів, що загинули після 20 тижнів гестації, - 7 % випадків. Серед плодів, що загинули пренатально, часто - та хромосомних аномалій складає 6 %. Хромосомні аномалії, що виникають у соматичних клітинах у постнатальному періоді, можуть викликати різні наслідки: залишитися нейтральними для клітини, зумовити загибель, активізувати поділ клітини, змінити її функції. Хромосомні мутації виникають у соматичних клітинах постійно з частотою до 2 %. У нормі такі клітини елімінуються імунною системою, проте в деяких випадках хромосомні аномалії є причиною злоякісного росту. Є докази накопичення клітин з хромосомними абераціями в процесі старіння. При хромосомних хворобах можна виділити три типи генетичних ефектів: специфічні, напівспецифічні і неспецифічні. Специфічні ефекти повинні бути пов'язані зі зміною кількості структурних генів, що кодують синтез білка. На даний час це положення дійсне лише для небагатьох генів і їх продуктів. При трисомії 21 виявлено 50 % підвищення активності супероксиддисмутази (ген локалізований у 21 хромосомі). Напівспецифічні ефекти при хромосомних хворобах можуть бути зумовлені зміною кількості, генів, представлених у нормі у вигляді численних копій (гени рибосомних і транспортних РНК, гістонових білків та ін.) Неспецифічні ефекти хромосомних аномалій пов'язують зі зміною кількості гетерохроматину в клітині. Важлива роль гетерохроматину в поділі клітин, клітинному рості та інших біологічних функціях не викликає сумніву. Таким чином, неспецифічні і частково напівспецифічні ефекти наближають до клітинних механізмів, що відіграють важливу роль у патогенезі природжених вад розвитку. Спільним для всіх форм хромосомних хвороб є множинні ураження. Це черепно-лицеві дизморфії. уроджені вади розвитку внутрішніх і зовнішніх органів, уповільнення внутрішньоутробного і постнатального росту і розвитку, відставання психічного розвитку, порушення функцій нервової, ендокринної та імунної систем. Множинні уроджені вади розвитку формуються в ранньому ембріогенезі. Фенотипний прояв хромосомних аномалій залежить від таких чинників: 1) індивідуальності задіяної в аномалію хромосоми або її ділянки (специфічний набір генів); 2) типу аномалії (трисомія, моносомія, повна, часткова); 3) розміри відсутнього (прн делеції) або надлишкового (при частковій трисомії і матеріалу, 4) ступеня мозаїчності організму за аберантними клітинами; 5) генотипу організму; 6) умов середовища (внутрішньоутробна чи постнатальна). Хвороба Дауна У 1866 р. англійський лікар Zangdon Down виділив групу хворих з недоумством і своєрідними соматичними аномаліями, назвавши захворювання "монголоїдною ідіотією". Проте ще в 1846 p. Seguir описав пацієнтів з такими ж клінічними ознаками, назвавши хворобу "лускатою ідіотією" внаслідок сухості шкіри. Причина захворювання встановлена майже через 100 років після виділення Дауном самостійної нозологічної форми, коли J. Zejlune і співавт. (1959 р.) виявили у цих хворих зайву хромосому з групи G - хромосому 21. Трисомія 21 є найчастішою хромосомною патологією людини. Частота хвороби Дауна серед новонароджених складає 1:650, у популяції - 1:4000. У 1996 р. частота хвороби Дауна серед новонароджених Луганської області складала 1:891. Співвідношення хлопчиків і дівчаток - 1:1. Серед хворих на олігофренію хвороба Дауна - найчастіша нозологічна самостійна форма, вона складає близько 10 %. Вагітність, від якої народжуються хворі, часто супроводжується токсикозом, загрозою викидня. У хворих матерів буває несприятливий акушерський анамнез (викидні, мертвонароджені). Середня тривалість вагітності дещо менша від нормальної. Хворі народжуються часто з малою масою і коротким тулубом; окіл голови в 40 % випадків не досягає 32 см. Статичні і мовні функції у дітей з хворобою Дауна розвиваються з затримкою: тримати голову вони починають приблизно з 4-5 міс., сидіти з 8-9 міс., ходити - близько 2 років, перші слова вимовляють у 1,5-2 роки, речення - з 4-5 років. Діагностика хвороби Дауна в новонароджених здебільшого не викликає труднощів. Ці хворі настільки схожі між собою, що необхідно не тільки діагностувати, але й "впізнавати" цю хромосомну аномалію. Здебільшого при цьому синдромі наявний брахіцефальний череп із згладженою потилицею й сплющеним обличчям, косий розтин очей (зовнішній кут виший, ніж внутрішній), епікант, плями Брушфільда (світлі плями на райдужці), розширений і сплощений ніс, маленькі і недорозвинуті вушні раковини, розташовані низько, верхня щелепа недорозвинена (рис. 1.91). Збільшений "складчастий" язик часто виступає з рота. Високе піднебіння, неправильний ріст зубів, діастема, поперечна посмугованість на губах. У багатьох хворих - коротка шия, широкі кисті з короткими пальцями, вкороченими викривленими V пальцями (клинодактилія), розширені проміжки між І і ІІ пальцями стоп. Зустрічаються й інші аномалії: синдактилії, деформації груднини, вкорочення трубчастих кісток, гіпоплазія тазу. Специфічною ознакою хвороби Дауна є низький хриплий голос. Зріст хворих нижче середнього, постава порушена: плечі опущені, голова і тулуб під час ходи нахилені вперед. Шкіра зазвичай суха, на обличчі злущується, щоки з характерним рум'янцем. Досить часто можна виявити недорозвинені зовнішні статеві органи, пупкові і пахвинні грижі, розходження прямих м'язів живота. Зустрічаються природжені вади серця, шлунково-кишкового тракту. Для хвороби Дауна характерні такі дерматогліфічні особливості: поперечна борозна на одній або обох долонях, одна згинальна борозна на V пальці, дистальне розташування осьового трирадіуса, частота ульнарних петель вища, а завитків на пальцях - нижча, ніж у популяції. Серед неврологічних симптомів відзначаються м'язова гіпотонія, порушення функції вестибулярного апарату, достатня моторика. Розумова відсталість при повній трисомії 21 виявляється майже у всіх хворих, причому в основному це олігофренія на стадії імбецильності (65-90 %). В інших хворих діагностується дебільність та ідіотія в однаковому співвідношенні. Недорозвинення інтелекту тотальне. Мислення хворих сповільнене, емоції поверхневі, малодиференційовані. Діти зазвичай ласкаві, добродушні, прихильні, добре засвоюють нескладні життєві поняття і навички. При хворобі Дауна інтелектуальний дефект проявляється більше з віком хворих. Середнє JQ дітей 10 років і старше складає всього 24. При мозаїчному варіанті хвороби Дауна значно частіше зустрічається легка розумова відсталість, можливий також і нормальний інтелект. Тривалість життя при хворобі Дауна на даний час значно збільшилася, хоча залишається меншою, ніж у популяції. Найчастішою цитогенетичною формою хвороби Дауна є проста (регулярна) трисомія - 90-93 % випадків близько 3-4 % хворих мають транслокаційний варіант і 3-4 % - мозаїчний варіант хвороби. На даний час виявлення часткової трисомії 21 у багатьох хворих із фенотипом хвороби Дауна показало, що всі особливості клінічного симптомокомплексу пов'язані з трисомією певного невеличкого сегмента довгого плеча хромосоми 21—21q22. При частковій трисомії 21, що не включає цієї ділянки, хворі розумово відсталі, з неспецифічною клінікою. Медико-генетичне консультування. Розрахунки генетичного ризику істотно різняться залежно від цитогенетичної форми захворювання. Якщо у пацієнта виявлено транслокаційний варіант хвороби Дауна, то обов'язково досліджують каріотип батьків. Вияв у одного з батьків збалансованої транслокації вказує на те, що при наступних вагітностях необхідна внутрішньоутробна діагностика за допомогою амніоцентезу, тому що ризик народження дитини з хворобою Дауна в такому випадку підвищений. Так, при транслокації типу 13/21, виявленої в батька, ризик складає 2,5 %, а в матері - близько 10 %. Якщо в одного із батьків виявлена транслокація типу 21/21, то ризик складає 100 %. Практика медико-генетичного консультування показала, що амніоцентез доцільний у випадках, коли ризик народження дитини не менше 1 %, є різні збалансовані транслокації або мозаїцизм в одного із батьків, коли вік матері перевищує 35 років. При трисомній формі хвороби Дауна ризик народження хворої дитини залежить від віку матері: до 35 років його вважають близьким до 1 %, до 40 років - 1 %, а в 45 років і старше - близько 3 %. Вважається, що в 10 % матерів, які мають дітей з синдромом Дауна, зустрічається мозаїцизм. При мозаїцизмі батьків генетичний ризик варто вважати близьким до 30 %, тобто близьким до ризику народження дитини з трисомією 21 у жінок з хворобою Дауна. Синдром Патау Частота синдрому серед новонароджених складає 1:7000. Обидві статі уражаються з рівною частотою. Майже в 50 % вагітність ускладнюється багатоводдям. Маса при народженні значно нижча від норми: часто у пологах відзначається асфіксія. Клінічна картина типова: мікроцефальний череп з низьким скошеним чолом, втисненими скроневими ділянками і дефектами шкіри. Очні щілини вузькі, розташовані горизонтально, недорозвинені очні яблука, спостерігається помутніння рогівки. Ніс сплюснутий, широкий, з впалим переніссям і тупим втягнутим кінчиком (рис. 1.137). Вушні раковини розташовані дуже низько, маленькі мочки притиснуті до голови, завитки неправильної форми. Неправильний розвиток кортієвого органа часто призводить до глухоти. Однією з основних ознак синдрому є "заяча губа" і "вовча паща". Аномалії з боку кістково-м'язової системи відзначаються у вигляді полідактилії, флексорного положення кистей зі своєрідним розміщенням пальців: ІІ—ІV зігнуті, приведені до долоні і перекриті І і V пальцями. У дітей діагностують пупкові і пахвинні грижі, аномалії зовнішніх статевих органів: крипторхізм, гіпоплазію мошонки і статевого члена у хлопчиків та гіпертрофію клітора і соромітних губ у дівчаток. Діти, які прожили більше З міс., мають глибоку розумову відсталість, часто зустрічається судомний синдром. При патологічному дослідженні спостерігаються множинні дефекти розвитку майже всіх систем органів. Маса мозку зменшена, недорозвинені або відсутні нюхові тракти і цибулини, мозок часто не розділений на півкулі, відзначається гіпоплазія лобних часток і перехрестя зорового нерва, мозочка, мозолистого тіла, гідроцефалія. Майже завжди виявляють аномалії серця та судин: дефект міжшлуночкової і міжпередсердної перегородок, незарощення артеріальної протоки, патологія клапанного апарату, стеноз легеневої артерії. Половина хворих з синдромом Патау мають вади розвитку нирок і сечовивідних шляхів: кістозна нирка, гідронефроз, дисплазія нирок, подвоєння нирок та ін. Досить часто зустрічаються різні дефекти й аномалії розміщення органів травлення: аномалії кишківника, патологія брижі, дивертикул Меккеля, кістозно-фіброзні зміщення підшлункової залози. У 50 % дівчаток спостерігається подвоєння піхви та дворога матка. Дерматогліфічні зміни характеризуються поперечною долонною складкою, дистальним розташуванням осьового трирадіуса, підвищеною частотою радіальних петель і дуг, в основному на 1-му пальці руки, частота візерунків на тенарі підвищена. Цитогенетичні обстеження виявляють регулярну трисомію хромосоми 13 у 80 % спостережень. В інших випадках відзначаються різноманітні форми мозаїцизму за участю трисомного клону, транслокації, звичайного типу І (D/13 та G/13).Описані випадки часткової трисомії 13, що є наслідком перицентричної інверсії або збалансованої транслокації у батьків. Якщо при мозаїцизмі зустрічаються в основному ті ж фенотипні ознаки, що й при "регулярній" трисомії, то клінічні симптоми часткової трисомії хромосоми 13 можуть відрізнятися від класичного синдрому Патау залежно від того, який фрагмент знаходиться в трисомному стані. Прогноз для життя при синдромі Патау несприятливий, середня тривалість життя 130 днів; 60 % хворих помирають впродовж перших 3 міс. після народження, тільки близько 10 % дітей живуть більше року. Синдром Eдвардса Трисомію за групою Е вперше описали J. Edwards та співавт. (1960). Серед новонароджених синдром зустрічається з частотою близько 1:7000, дівчатка хворіють у 3 рази частіше, ніж хлопчики. І. В. Лур'є, Г. І. Лазюк висловлюють думку про стабілізуючу дію Х-хромосоми, під час аберацій 18 пари, тоді як зиготи з трисомією 18, що мають чоловічий генотип, елімінуються. Можливо також частіше запліднення яйцеклітини із зайвою хромосомою 18 сперматозоїдом, що має Х-хромосому. Середній вік матерів 32,5 роки, батьків - 35 років. Тривалість вагітності перевищує нормальну (в середньому 42 тижні), діагностують слабку активність плода, багатоводдя, плацента малих розмірів, часто виявляється тільки одна пупкова артерія; частина дітей народжується у стані асфіксії, з дуже низькою масою тіла і різкою гіпотрофією. Фенотипні прояви синдрому Едвардса досить характерні. Череп доліхоцефалічний, здавлений з боків, з низьким чолом і широкою виступаючою потилицею; іноді зустрічається мікроцефалія або гідроцефалія (рис. 1.138). Надочні валки згладжені, очні щілини вузькі, спостерігається епікант, птоз, зустрічається очна патологія, мікрофтальмія, колобома, катаракта. Перенісся втиснене, але спинка носа тонка, виступає, вушні раковини розташовані дуже низько, часто відсутні мочка ікозелок, недорозвинення завитка і протизавитка. Характерна мікроретрогнатія. Рот маленький, трикутної форми з короткою верхньою губою; піднебіння високе, іноді з щілиною, шия коротка, часто з крилоподібною складкою. Відзначаються різноманітні аномалії опорно-рухового апарату: грудна клітка розширена, груднина вкорочена, таз вузький, кінцівки деформовані, обмежена рухливість в кульшових суглобах, описані вивихи стегна. Кисті та пальці короткі, дистально розташований і гіпоплазований І палець кисті, згладжений тенар. Пальці стиснуті в кулак за типом "флексорної аномалії": II і V пальці розташовані поверху і прикривають притиснуті до долоні ІІІ і IV пальці. Перший палець стопи короткий і широкий, синдактилія II і ІІІ пальців. Типова для трисомії 18 форма стопи у вигляді "гойдалки". Характерна загальна м'язова гіпотонія. У хлопчиків часто зустрічається крипторхізм, гіпосподія, гіпертрофія клітора у дівчаток. Інтелектуальний дефект відповідає олігофренії на стадії ідіотії або глибокої імбецильності, і тільки в поодиноких випадках мозаїчного варіанту хромосоми 18 розумова відсталість слабше виявлена. Часто у таких хворих розвивається судомний синдром. Дерматогліфічна картина при синдромі Едвардса має декілька відмінних ознак: велика частота дуг на подушечках пальців рук (приблизно в 10 разів вища, ніж у популяції), часто відсутня дистальна згинальна складка на пальцях, у третини хворих виявляється поперечна долонна борозна, кількість гребінців збільшена, осьовий трирадіус зазвичай розташований дистально. На аутопсії при синдромі Едвардса знаходять велику кількість вад розвитку майже всіх органів і систем. З різною частотою зустрічаються аномалії ЦНС: недорозвинутість мозолистого тіла, мозочка, атрофія мозкових звивин. Майже 95 % пацієнтів з синдромом Едвардса мають вади серця та великих судин, найчастіше зустрічається дефект міжшлуночкової перегородки і незарощення артеріальної протоки. Близько половини всіх випадків трисомії 18 супроводжуються уродженими аномаліями органів травлення: порушення розміщення кишківника, дивертикул Меккеля, різке звуження стравоходу або анального отвору. З такою ж частотою зустрічаються вади розвитку сечостатевої системи - сегментована або підковоподібна нирка, подвоєння сечоводів, недорозвинутість яєчників. Під час цитогенетичного обстеження у 80 % випадків виявляють трисомію 18, а в 10 % хворих - мозаїцизм. Описано випадки транслокаційного варіанту, подвійної анеуплоїдії типу 48, ХХY+18 за участю трисомного за хромосомою 18 клону. Прогноз для життя несприятливий, середня тривалість життя хлопчиків 2-3 міс., дівчаток - 10 міс. Помирають 30 % хворих впродовж першого місяця життя, до року доживають лише 10 % хворих. При мозаїчних варіантах прогноз для життя дещо кращий. Синдром "котячого крику" (5р”) Частота даної патології серед новонароджених складає 1:50000. Співвідношення статей уражених новонароджених 1:1.6, тобто переважають дівчатка. Основними фенотипними ознаками синдрому є низька маса тіла при народженні (близько 2600 г). мікроцефалія, кругле, "місяцеподібне" обличчя на перших роках життя і вузьке обличчя у старшому віці, антимонголоїдний розтин очей, епікант, косоокість, катаракта, осередки депігментації сітківки, атрофія зорових нервів, сплюснута спинка носа, високе піднебіння, у частини хворих з щілиною. Вушні раковини деформовані і розташовані нижче звичайного, іноді з преаурикулярною западиною (рис. 1.139). Часто відзначаються дефекти кістково-м'язової системи: синдактилія пальців ніг, косолапість, м'язова гіпотонія, розходження м'язів живота, пупкові та пахвинні грижі. Характерним симптомом є своєрідний крик під час народження, що нагадує лемент кішки. Він присутній у дітей першого року життя і пов'язаний як з порушенням роботи ЦНС, так і зі змінами гортані (зменшення надгортанника, звуження гортані, набряк слизової оболонки). При синдромі 5р" зазвичай присутня глибока розумова відсталість (імбецильність та ідіотія), недорозвиток мови, виражена затримка фізичного і моторного розвитку, парези кінцівок. Дерматогліфічна картина специфічних ознак не має, хоча відзначається ряд змін: поперечна долонна складка, дистальне розташування трирадіуса. При патологоанатомічних дослідженнях виявляють дифузну атрофію мозку, мозочка, гідроцефалію, рідше вади серця, нирок, легень, дисплазію тимуса. Моногамія за довгим плечем і часткові трисомії хромосоми 5 мають менш чіткі симптомокомплекси. Інтелектуальний дефект виражений більше при частковій моногамії за довгим плечем, ніж при часткових трисоміях. Прогноз відносно життя при часткових трисоміях та моносоміях хромосоми 5 залежить від вираженості симптомів, більшість хворих доживають до підліткового віку. Синдром Клайнфельтера Описаний Н. F. Klinefelter et al. Ця хромосомна патологія зустрічається досить часто: вона виявляється в середньому 1:850 новонароджених чоловічої статі і в 1-2,8 % хворих на олігофренію, частіше при неглибокому інтелектуальному зниженні. Серед чоловіків, які страждають на безпліддя, більше 10 % мають додаткову Х-хромосому. Середній вік батьків при народженні дитини з хворобою Клайнфельтера підвищений: він дорівнює 35,5 років у батька. Зовнішній вигляд немовлят із синдромом звичайний. Зміни, як правило, починають клінічно виявлятися в препубертатному і пубертатному віці. Дорослі чоловіки мають високий зріст, євнухозидну статуру (довгі ноги, високу талію, відносно широкий таз, відкладання жиру за жіночим типом), схильність до ожиріння, гінекомастію (рис. 1.140). Як специфічний для захворювання симптом, який не зустрічається при інших формах гіпогонадизму, зідзначають відносно короткі руки, їх розмах не більше ніж на 2-3 см перевищує зріст, у той час як при інших варіантах недостатності гормональної активності статевих залоз це розходження складає не менше 4 см. Даний симптом виявляється ще в допубертатному періоді. Пахвове оволосіння виражено недостатньо, на лобку оволосіння за жіночим типом, рослинність на обличчі незначна або відсутня. У хворих часто зустрічаються різні диспластичні ознаки: сплюснута потилиця, гіпертелоризм, епікант, виступаючі надбрівні дуги, високе піднебіння, неправильний ріст зубів, прирослі мочки, клинодактилія мізинців кистей. Мускулатура розвинута слабко, плечі вузькі, грудна клітка сплюснута. Статевий член нормальних розмірів або зменшений, яєчка значно зменшені, щільність їх підвищена, безболісні. Серед дерматогліфічних ознак нерідко зустрічаються поперечна складка, дистальне розміщення трирадіуса, збільшення частоти дуг на пальцях. Розумова відсталість відмічається у 25-50 % хворих. Інтелектуальна недостатність виражена нечітко, переважно це гранична розумова відсталість і дебільність різної тяжкості. Хворим властиві астенічні прояви і риси психічного інфантилізму: нестійкість уваги, підвищена втомлюваність, зниження працездатності, підвищена сугестивність та ін. Для синдрому Клайнфельтера характерна певна дисоціація між недорозвиненням інтелекту і незрілістю емоційно-вольової сфери. Дослідження сперми виявляє зрілі форми сперматозоїдів тільки в дуже рідких випадках. Як правило, виявляється оліго або азооспермія. У пунктаті яєчка знаходять гіперплазію клітин Лейдига, гіалшзацію сім'яних канатиків. Рівень фолітропіну значно підвищений. Каріотипічна картина різноманітна: у більшості випадків виявляється класичний каріотип 47ХХY; зустрічаються і каріотипи 48ХХХY; 49ХХХХY, а також різні форми мозаїцизму: 47ХХY/46ХY; 47ХХY/46ХХ; 47ХХY/46ХY/46ХХ. При трьох зайвих Х-хромосомах (49ХХХХY) симптомокомплекс настільки відрізняється від класичного синдрому Клайнфельтера, що деякі клініцисти виділяють його в окремий синдром - тетрасомію Х. При цьому синдромі відзначається низька маса тіла при народженні (в середньому 2600 г). Для зовнішнього вигляду характерне овальне обличчя, гіпертелоризм, косий розріз очей, епікант, косоокість, спинка носа трохи сплюснута, вдавлена, а кінчик носа піднятий. Рот великий, чітко окреслений, іноді наближається до трикутної форми. Вушні раковини великі, недорозвинені, розташовані нижче звичайного. Шия коротка, широка. З боку кістково-м'язової системи виявляються знижена рухомість у ліктьових суглобах, викривлення шийки стегна. Різко виражений гіпогонадизм, при біопсії знаходять ті ж зміни, що й у хворих з каріотипом 47ХХY. Розумова відсталість при тетрасомії ХY зустрічається у всіх випадках і відповідає глибокій дебільності або імбецильності. Лікування синдрому Клайнфельтера головним чином гормональне. Його краще розпочинати з 10-12 років, терапія препаратами чоловічих статевих гормонів поліпшує фізичний стан. Призначають 1 % чи 5 % розчин тестостерону пропіонату. Виражену гінекомастію лікують хірургічним шляхом. При неглибокому зниженні інтелекту застосовують психостимулятори і нейрометаболічні препарати. Для стимуляції росту волосся на обличчі використовують розтирання і мазі, які містять андрогени. Якщо каріотип батьків нормальний, ризик повторного народження дитини з синдромом Клайнфельтера не перевищує 1 %. Хвороба Шерешевського – Тернера У 1925 р. М. А. Шерешевський описав 20-літню дівчину низького зросту з крилоподібною складкою на шиї, відсутністю вторинних статевих ознак і аменореєю. У 1938 р. X. X. Тернер виділив нозологічну одиницю, Р. Е. Роlаni et аl. (1956), дали правильне пояснення цієї патології - відсутність у каріотипі таких людей Х-хромосоми. Це підтвердили С. Е. Ford et al. (1959), які виявили у хворих з цим симптомо-комплексом каріотип 45Х0. Серед новонароджених дівчаток синдром Шерешевського - Тернера зустрічається з частотою 1:3000, а серед дівчаток, що страждають на олігофренію, - 1:1500. Фенотипні ознаки синдрому Шерешевського - Тернера можуть виявлятися вже з перших днів життя. Діти народжуються з маленькою масою тіла (2500-2900 г), довжина тіла також нижче середніх цифр (45-47,5 см), з надлишком шкіри на задньо-бічних поверхнях шиї, лімфатичним набряком кистей і стоп. Набряк незапальний, досить щільний і зникає на другому році життя, іноді залишається пастозність на дорсальній поверхні пальців. Над лишок шкіри може зумовити шкірну складку або тільки в'ялість шкіри, пізніше формується "крилоподібна складка". У підлітковому віці дуже часто зустрічається низький зріст (150-153 см), чоловічий тип статура - коротка і широка шия з крилоподібними складками, низький ріст волосся на потилиці, антимонголоїдний розріз очей, епікант, низько розташовані вушні раковини і деяка гіпомімія дали підставу М. А. Шерешевському говорити про "обличчя старого" при цьому синдромі (рис. 1.141). Досить часто зустрічаються косоокість, птоз та інша очна патологія. Відзначають мікроретрогнатію, неправильне розташування зубів, високе піднебіння. Кісткові зміни різноманітні: грудна клітка широка, "щитоподібна", верхній діаметр більший нижнього: може виявлятися гіпоплазія І шийного хребця або зрощення І і II шийних хребців, кисті широкі, IV і V пальці вкорочені (брахіметакарпія), ліктьові і колінні суглоби часто деформовані, вкорочені III і IV пальці стоп, часто зустрічається синдактилія на стопі, нігті деформовані. На шкірі обличчя, тулуба, кінцівок нерідко видні різної величини пігментні плями. Зовнішні статеві органи недорозвинені, відсутні збо слабко розвинуті грудні залози, ареоли сосків майже не пігментовані, втягнуті, широко розставлені соски, оволосіння на лобку не виражено, майже завжди відсутні менструації. Типове недорозвинення внутрішніх статевих органів: піхва довга і вузька, матка гіпопластична, шийка матки вкорочена або подвоєна, на місці яєчників - фіброзні тяжі з ділянками яєчникової тканини. Внаслідок недорозвинення яєчників відмічається естрогенна недостатність. Лобкове і підпахвове оволосіння розвивається пізно. Вади серця діагностують майже у чверті хворих, найчастіше це стеноз легеневої артерії, незарощення міжшлуночкової перегородки, артеріальної протоки. Рідше можна знайти патологію нирок. При дерматогліфічному обстеженні знаходять детальне розташування осьового трирадіуса, поперечну долонну складку, збільшення частоти візерунків у ділянці гіпотенару, високий гребеневий рахунок. Інтелектуальний розвиток хворих із синдромом Ш ерешевського - Тернера в більшості випадків нормальний або близький до норми, але розумова відсталість зустрічається значно частіше, ніж у популяції, досягаючи в окремих випадках олігофренії в ступені імбецильності. Хворим властиві деякі риси недорозвинення емоційно-вольової сфери, вони вередливі, вперті й у той же час легко піддаються впливу, часто ейфоричні. Гонади мають підвищений ризик пухлинного переродження. При цій аномалії в ядрах клітин слизової оболонки рота виявляється статевого хроматину, хоча в 20 % хворих зустрічається хроматинпозитивний варіант синдрому. Це пояснюється мозаїцизмом. Виявляються різні мозаїчні варіанти: 45Х0/46ХХ; 45Х0/47ХХХ; 45Х0/46ХХ/47ХХХ, а також складніші випадки мозаїцизму, в тому числі й з чоловічим каріотипом. Крім "регулярної" моносомії, яка зустрічається в 55-60 % всіх випадків, і мозаїцизму, виявляють делецію короткого або довгого плеча X-хромосоми, транслокацію та ін. При гормональному обстеженні виявляється зниження рівня естрогенів у крові і сечі у 5 разів, прогестинів - у 2-3 рази при одночасному підвищенні лютропіну в середньому в 10 разів і фолітропіну - у 20 разів. Хворим показана візуалізація внутрішніх статевих органів за допомогою ультразвукового дослідження. Лікування спрямоване на збільшення довжини тіла і розвиток вторинних статевих ознак. Для цього призначають анаболічні стероїди у віці до 16 років, а після 16 років проводиться тривала курсова терапія естрогенами. Гормональне лікування поліпшує і психічний стан хворих. У 15-17 років при досягненні близького до паспортного кісткового віку показаний перехід на циклічну гормональну терапію. У зв'язку з підвищеним ризиком пухлинного переродження рудиментарних гонад хворі повинні знаходитися на диспансерному обліку з щорічним УЗД матки і статевих залоз. Прогноз для життя сприятливий. Потомства хворі не мають, хоча опубліковані поодинокі спостереження за жінками з каріологічно підтвердженим синдромом Шерешевського - Тернера, які народили здорових дітей. Повторний ризик народження хворої дитини в родині при нормальному каріотипі в батьків не перевищує 1 %. У казуїстичних випадках вагітності у хворих із зазначеним синдромом ризик народження дитини з хромосомною патологією складає 10 %, що визначає необхідність пренатальної діагностики. Трисомія X Вперше описана P. A. Jacobs et al. (1959). Фенотип жіночий. Хворі з трисомією X народжуються, як правило, у літніх батьків. Серед немовлят-дівчаток дана аномалія зустрічається з частотою 1:1000 — 1:1200. Жінок, які мають каріотип 47ХХХ, значно більше серед пацієнток психіатричних лікарень. Більше 1 % дівчат, що страждають на знижений інтелект, мають цю хромосомну патологію. Фенотипні прояви трисомії X різноманітні (рис. 1.142). Найбільш часто зустрічаються статура за чоловічим типом, зміна форми і розташування вушних раковин, укорочення і викривлення V пальців, зміна форми черепа, гіпертелоризм, епікант, сплюснуте перенісся, високе піднебіння, неправильний ріст зубів. Досить часті різні аномалії внутрішніх органів, порушення діяльності залоз внутрішньої секреції. При дерматогліфічному обстеженні частіше, ніж у нормі, знаходять поперечну долонну борозну, збільшення частоти дуг і зниження загального гребеневого рахунку. Інтелектуальне зниження від граничної розумової відсталості до різного ступеня олігофренії відзначається у 2/3 хворих. Половина дітей з розумовою відсталістю мають виражені мовні порушення. Більшість дівчаток відрізняється старанністю, слухняністю. При тетрасомії X набагато частіше зустрічається глибока розумова відсталість. Серед жінок з полісомією X збільшена частота психічних захворювань. Лише в деяких жінок із трисомією X відзначається порушення репродуктивної функції (вторинна аменорея, дисменорея, рання менопауза та ін.). Аномалії розвитку зовнішніх статевих органів (ознаки дисембріогенезу) виявляються лише при ретельному обстеженні, виражені вони незначно. Дослідження каріотипу виявляє збільшене в порівнянні з нормою число Х-хромосом. Зустрічаються численні мозаїчні форми аномалій - 47ХХХ; 48ХХХХ; 47ХХХ/46ХХ; 47ХХХ/48ХХХХ та ін. Лікування полісомії за статевими хромосомами у жінок зводиться до симптоматичної терапії виявлених розладів і гормональної терапії при статевому інфантилізмі./p> Прогноз для життя при трисомії X сприятливий, при полісомії X залежить від виразності природжених каліцтв. Полісомія за Y-хромосомою Вперше описали A. A. Sandberg et al. (1961). Частота аномалії в новонароджених хлопчиків складає 1:840 і зростає до 10 % у популяції високорослих чоловіків (вище 200 см). Фенотипні прояви анеуплоїдії поліморфні, але є клінічні симптоми, що дозволяють запідозрити цю хромосомну патологію. Більшість авторів відзначають прискорення росту в дитячому віці. Довжина тіла дорослих чоловіків також збільшена і складає в середньому 186 см (рис. 1.143). Пацієнти часто мають євнухоподібну статуру: високу талію, довгі ноги, відносно широкий таз, відкладання жиру за жіночим типом. Нерідкі різні аномалії: мікроцефальний череп, грубі риси обличчя, виступаючі надбрівні дуги і перенісся, збільшена нижня щелепа. Часто виявляють високе піднебіння, неправильний ріст великих зубів з дефектами зубної емалі, великі вушні раковини з прирослою мочкою. Нерідко у хворих описують порушення статевої сфери (гіпогонадизм, оволосіння за жіночим типом, безплідність, крипторхізм), але в більшості випадків статева функція не страждає і вони мають здорових дітей. Неврологічні зміни у вигляді легкого інтенційного тремору, м'язової слабкості і порушення "тонкої” моторики. У 30 - 40 % хворих виявляють ознаки інтелектуальної недостатності. Частіше це гранична розумова відсталість, ускладнена емоційно-вольовими рушеннями. При цитологічному дослідженні виявляють дві і більше) Y-хромосоми, як самостійні, так і в різних поєднаннях з іншими аномаліями статевих хромосом. Яе експрес-метод діагностики додаткової Y-хромасоми досліджують букальний зішкрібок за допомогою люмінесцентної мікроскопії. Виявлення повного Y -хроматину свідчить про наявність зайвої Y-хромосоми. Прогноз щодо життя сприятливий. С дані про збільшення частоти хромосомних аномалій у нащадків. Мікроцитогенетичні синдроми У цю групу входять синдроми, зумовлені незначними делеціями або дуплікаціями чітко визначених ділянок хромосом. Їх називають мікроделеційними і мікродуплікаційними синдромами. Термін “мікроцитогенетика” уже ввійшов до літератури. Досі не встановлено, що лежить в основі розвитку мікроцитогенетичних синдромів - відсутність структурного гена чи більш довгої ділянки хромосоми, яка містить конкретний ген. Природа клінічних проявів цих синдромів різна. Патологічний процес при деяких з них розгортається через активацію онкогенів. Клініка інших синдромів зумовлена не тільки розподілами, але й явищами хромосомного імпринтингу й однобатьківських дисомій. Більшість з них зустрічаються дуже рідко 1:50000-1:100000 немовлят). Їх клінічна картина, як правило, чітка. Діагноз можна поставити за сукупністю симптомів, однак, у зв’язку з необхідністю прогнозу здоров'я майбутніх дітей у родині, потрібне високовірогідне цитогенетичне дослідження хворого і його батьків. Клінічні прояви мікроцитогенетичних синдромів коливається у зв’язку з різною довжиною делеції або дуплікації, а також з батьківською належністю мікроперебудови - успадкована вона від батька чи від матері. В останньому випадку мова йде про імпринтинг на хромосомному рівні. Це явище було відкрито при вивченні двох клінічно різних синдромів (Прадера - Віллі й Ангельмана). В обох випадках мікроделеція спостерігається в 15-й хромосомі (ділянка 11-12 q). Лише молекулярно-цитогенетичними методами встановлена дійсна природа синдромів. Ділянка q 11-q 12 в 15-й хромосомі володіє настільки вираженим ефектом імпринтингу, що синдроми можуть бути викликані однобатьківськими дисоміями. Дисомія за материнськими хромосомами 15 викликає синдром Прадера - Віллі, як і деле- ція тої ж ділянки в батьківській хромосомі при різнобатьківській дисомії. Зовсім протилежною є ситуація при синдромі Ангельмана.