1689 року на московський трон зійшов Петро І, Гетьман Мазепа надавав цареві активну допомогу в грандіозних походах на османів і татар(Азовські походи 1695—1696), кульмінацією яких стало здобуття 1696 року Азова — ключової османської фортеці на Азовському морі. Старіючий гетьман постійно давав молодому монархові поради у справах Речі Посполитої: згодом між ними виникла тісна особиста дружба. Козацькі полковники із сарказмом зауважували, що «цар скоріше не повірить ангелові, ніж Мазепі», московські урядники заявляли, що «ніколи ще не було гетьмана кориснішого і вигіднішого для царя, як Іван Степановича Мазепи». Від Петра I Мазепа отримав чимало нагород, став другим кавалером ордену Андрія Первозванного, за клопотанням Петра І, отримав титул князя Священної Римської Імперії.Завдяки близьким стосункам із царем Мазепа зміг скористатися великим козацьким повстанням, що вибухнуло на підлеглому полякам Правобережжі в 1702 р. Після того як цей район знову було заселено, шляхта Речі Посполитої спробувала вигнати звідти козаків. Правобережне козацтво на чолі з популярним у народі полковником Семеном Палієм підняло повстання. Повстанців було 12 тисяч, коли до них приєдналися інші козацькі ватажки — Самійло Самусь, Захар Іскра, Андрій Абазин. Незабаром перед повстанцями впали такі твердині Речі Посполитої, як Немирів, Бердичів та Біла Церква З утечею на захід шляхти Речі Посполитої схоже було на те, що розгортається щось на зразок зменшеної Хмельничиини1648 року. Однак 1702 року полякам удалося відвоювати значну частину втрачених земель і взяти Палія в облогу в його «столиці» Фастові. Саме в цей час у Річ Посполиту вторгається найбільший ворог Петра І — король ШвеціїКарл XII. Скориставшись замішанням, Мазепа переконує царя дозволити йому окупувати Правобережжя. Знову обидві частини Наддніпрянської України були об'єднані, і заслугу здійснення цього міг приписати собі Мазепа. Щоб гарантувати себе від загрози з боку популярного в народі Палія, Мазепа за згодою Петра І наказує заарештувати того й заслати до Сибіру. Його місце зайняв товариш Михайло Омельченко.21 квітня 1708 року Василь Кочубей і Іван Іскра подали Петру донос з 25 статей на Мазепу, але цар не повірив і наказав стратити донощиків.У Москві мав власний дім поблизу Малоросійської колегії.
