Тромбоцитопатия
Распространенная группа геморрагических заболеваний, характеризующаяся качественной неполноценностью и нарушением функции тромбоцитов при их нормальном, сниженном или повышенном количестве .
В структуре геморрагических заболеваний составляют 60-80%
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ (ВРОЖДЕННЫЕ, ПЕРВИЧНЫЕ):
40% от всех тромбоцитопатий; манифестируют с рождения или в раннем возрасте
ПРИОБРЕТЕННЫЕ (ВТОРИЧНЫЕ):
60% от всех тромбоцитопатий; манифестируют в любом возрасте
анамнестически манифестация всегда связана с каким-либо патологическим состоянием или приемом лекарств
ОСНОВНОЙ КЛИНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ТРОМБОЦИТОПАТИИ - КРОВОТОЧИВОСТЬ ПЕТЕХИАЛЬНО-ПЯТНИСТОГО (МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО) ТИПА:
- Типичны петехии и зкхимозы
- Характерны кровотечения из слизистых оболочек (носовые, десневые, желудочно-кишечные, маточные и др.).
- Возможны кровоизлияния в среды глаза, мозг
- Кровоточивость появляется сразу после травмы или спонтанно
Клинические проявления тромбоцитопатии зависят от особенностей качественных и количественных дефектов тромбоцитов - ТЯЖЕСТЬ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА МОЖЕТ ЗНАЧИТЕЛЬНО ВАРЬИРОВАТЪ И HE зависеть НАПРЯМУЮ от степени дефекта!
При легкой кровоточивость синячковость может появляться при малых и
незначительных травмах, в местах сдавливания резинкой, давления ЛЯМКАМИ рюкзака.
Периодически необильные носовые кровотечения; семейные длительные менструации у женщин
При массивном геморрагическом синдроме возможны жизнеугрожающие кровопотери!!!
Классификация
А. Наследственные формы тромбоцитопатий
Основные патогенетические группы:
1. Связанные с мембранными аномалиями (синдром Бернара-Сулье, Скотт синдром, псевдоболезнь Виллебранда, тромбастения Гланцмана и др.)
2. Связанные с внутриклеточными аномалиями
а) болезни недостаточности пула хранения – дефицит плотных и альфа-гранул (болезнь Германского-Пудлака, ТАР-синдром, синдром серых тромбоцитов, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Грисцелли, дефицит плотных гранул и др.)
б) нарушение реакции высвобождения гранул и их компонентов (дефект циклооксигеназы, тромбоксан-синтетазы, липоксигеназы и др.)
3. Смешанные тромбоцитарные нарушения (синдромы Мея-Хегглина, Вискотта-Олдрича и др.)
4. Дисфункция тромбоцитов плазменного генеза и при сосудистых дисплазиях (болезнь Виллебранда, болезнь Элерса-Данло и др.)
Функционально-морфологические формы:
1. Нарушение адгезии тромбоцитов
- синдром Бернара-Сулье (дефицит или дефект комплекса GPIb-IX-V)
- болезнь Виллебранда (дефицит или дефект vWF)
2. Нарушение агрегации тромбоцитов
- тромбастения Гланцмана (дефицит или дефект GPIIb-IIIa)
- наследственная афибриногенемия (дефицит или дефект αIIbβ3, фибриногена)
3. Нарушение высвобождения и дефицит гранул
• Дефицит пула хранения
- α-гранул (синдром серых тромбоцитов, АРС-синдром, Квебекский тромбоцитарный синдром, синдром Пари-Труссо)
- δ-гранул (дефицит плотных гранул, болезнь Германского-Пудлака, синдром Чедиака-Хигаси, ТАР-синдром)
- α- и δ-гранул (дефицит плотных и α-гранул)
4. Нарушение формирования и дефицит сигнальных путей
- Дефекты рецепторов агонистов: тромбоксана А2, коллагена, АДФ,эпинефрина
- Дефект активации G-протеина: дефицит Gαq, аномалия Gαs, дефицит Gαi1
- Дефект метаболизма фосфатидилинозитола – дефицит фосфолипазы С-2
- Дефект мобилизации кальция
- Дефект фосфорилирования плекстрина – дефицит протеинкиназы-С
- Нарушение обмена арахидоновой кислоты и тромбоксана
- нарушение высвобождения арахидоновой кислоты
- дефицит циклооксигеназы
- дефицит тромбоксансинтетазы
- Аномалии элементов цитоскелета - синдром Вискотта-Олдрича
- Нарушение взаимодействия тромбоцит-фактор свертывания (дефект фосфолипидов мембраны) – синдром Скотта
- Сочетанные врожденные нарушения – аномалия Мея-Хегглина, болезнь Дауна, синдром мезенхимальной дисплазии, ТАР-синдром
Тромбоцитопатии, сопровождающиеся тромбоцитопенией
- Малые размеры тромбоцитов – синдром Вискотта-Олдрича, Х-сцепленная тромбоцитопения.
- Нормальные размеры – врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения, ТАР-синдром, амегакариоцитарная тромбоцитопения с врожденным радиоульнарным синостозом, аутосомно-доминантная тромбоцитопения, семейная тромбоцитопатия с предрасположенностью к развитию острого миелоидного лейкоза.
- Крупные тромбоциты – синдром Бернара-Сулье, синдром Ди Джорджи, тромбоцитарный тип болезни Виллебранда, синдром серых тромбоцитов, АРС-синдром, группа синдромов MYH9, Х-сцепленная тромбоцитопения с талассемией, синдром Пари-Труссо, Средиземноморская макроцитопатическая тромбоцитопения, дизэритропоэтическая анемия с тромбоцитопенией.
Б. Приобретенные (симптоматические) тромбоцитопатии.
1. При гемобластозах
- дизагрегационные гипорегенераторные;
- формы потребления (при развитии ДВС-синдрома);
- смешанного типа.
2. При миелопролиферативных заболеваниях и эссенциальной тромбоцитемии.
3. При витамин В12-дефицитной анемии.
4. При уремии (нарушение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, реже - ретракции сгустка).
5. При миеломной болезни, болезни Вальденстрема, гаммапатиях (блокаде тромбоцитов макро- и парапротеинами).
6. При циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени (нарушения адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов вследствие метаболических нарушений, секвестрация тромбоцитов в портальной системе, потребление кровяных пластинок при развитии ДВС-синдрома).
7. При цинге (нарушение взаимодействия с эндотелием и АДФ-агрегацией).
8. При гормональных нарушениях – гипоэстрогении, гипотиреозах.
9. Лекарственные и токсигенные формы (при лечении аспирином и другими нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками - карбенциллином, пенициллином; транквилизаторами, нитрофуранами, цитостатиками и др.).
10. При лучевой болезни.
11. При массивных гемотрансфузиях и инфузиях реополиглюкина.
12. При больших тромбозах и гигантских ангиомах (тромбоцитопатия потребления).
Клиническая картина
Клиническая картина зависит от качественных и количественных дефектов
тромбоцитов – тяжесть геморрагического синдрома может значительно
варьироваться. При легкой кровоточивости может отмечаться склонность к
синячковости при малых и незначительных травмах, на месте сдавливания резинкой;
периодические необильные носовые кровотечения, семейные длительные
менструации у женщин и др. В случае развития массивного геморрагического синдрома могут развиваться кровопотери, угрожающие жизни ребенка.
Алгоритм диагностики
Первым звеном диагностики является подробный сбор анамнеза больного.
Обязательным является составление родословной с тщательным сбором сведений о минимальной кровоточивости у родственников. Важными вопросами являются:
первый эпизод кровотечения, наличие кровотечения при прорезывании/смене или экстракции зубов; проводилась ли тонзилэктомия, были ли осложнения в виде длительного кровотечения; кровоточивость десен при чистке зубов; наличие носовых кровотечений, если да, то когда появляются/частота/длительность; объем менструации у девочек пубертатного возраста; проводились ли оперативные вмешательства, были ли геморрагические осложнения?
При наличии клинических признаков тромбоцитопатий вторым звеном диагностики является общий анализ крови и подсчет тромбоцитов в ручном режиме в мазке. При тромбоцитопатииях общий анализ крови может не иметь отклонений от нормы. Однако, при изменении размеров тромбоцитов автоматический анализатор может не зафиксировать фактическое их количество, поэтому важно проводить подсчет в ручном режиме с последующей окраской мазков крови по Романовскому-Гимзе.
ОЦЕНКА ТРОМБОЦИТОВ В РУЧНОМ РЕЖИМЕ В МАЗКЕ КРОВИ ПРИ ОКРАСКЕ no РОМАНОВСКОМУ-ГИМЗЕ:
- Подсчет количества тромбоцитов (для большинства тромбоцитопатий характерно нормальное количество);
- Оценка морфологии тромбоцитов
- Оценка морфологии лейкоцитов (наличие в гранулоцитах и моноцитах больших базофильиых включений телец деле - маркер группы синдромов MYH9);
- Оценка морфологии эритроцитов (наличие аномалий морфологии может свидетельствовать о заболеваниях, ассоциированных с мутацией гена GATA-l)
Морфологический анализ тромбоцитов позволит получит дополнительную информацию касательно количества и размеров тромбоцитов, наличия их
конгломератов и другие особенности: отсутствие альфа-гранул и общая серая окраска тромбоцитов указывает на болезнь серых тромбоцитов, при включениях в лейкоциты – болезни, обусловленные мутацией гена MYH9, аномалии морфологии эритроцитов могут свидетельствовать о болезнях, связанных с мутацией гена GATA-1.
При обнаружении в мазке конгломератов тромбоцитов необходимо провести дифференциальную диагностику с дефектом забора крови. Псевдотромбоцитопения может быть следствием склеивания тромбоцитов в пробирке с ЭДТА. Это легко подтвердить, если сделать повторный забор крови в пробирку с цитратом.
Исследование функциональных нарушений тромбоцитов.
Несмотря на то, что на сегодняшний день было проведено относительное небольшое количество сравнительных исследований агрегации тромбоцитов у взрослых и детей, на основании имеющих данных мы можем сделать вывод, что различия в агрегации имеется только у детей до 1го года жизни.
Дети с 1го года и до 18 лет не имеют специфических возрастных норм как внутри группы, так в сравнении со взрослыми.
Скрининговыми тестами, указывающими на нарушение тромбоцитарного звена гемостаза, являются удлинение времени капиллярного кровотечения (пробы Дьюка, Айви) и PFA-100 (автоматический анализатор функции тромбоцитов).
Определение длительности капиллярного кровотечения
Используется для оценки способности сосудов к вазоионстрикции и свойств
тромбоцитов образовывать первичный тромб при повреждении кожи скарификатором.
Нормальные значения составляют 1-5 минут.
Удлинение времени свидетельствует о снижении тонуса сосудистой стенки, тромбоцитопении или тромбоцитопатии
методы определения длительности КРОВОТЕЧЕНИЯ:
По дьюку (1910, наиболее часто используется в мимической практике, прокол скарификатором мочки уха, в норме составляет 2-4 мин);
По Айви (1941);
По Борхгревиику-Ваалеру (1958)
Ill ЭТАП: оценка ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ
метод оптической АГРЕГОМЕТРИИ (light transmlssion aggregometry, ПА):
Является «золотым стандартом» оценки функциональной активности тромбоцитов; Метод основан на оценке фотометром светопропускающей способности (%агрегации) цитратной богатой тромбоцитами плазмы при добавлении a нее агониста агрегации (АДФ, эпинефрин, коллаген, арахидоновал кислота, тромбоксан, ристоцоцетин)
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОЗРАСТНЫЕ
НОРМЫ АГ РЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ:
Показатели у детей с 1 месяца жизни не отличаются от данных у взрослых.
При исследовании функциональной активности тромбоцитов необходимо учитывать данные о приеме лекарственных средств, которые могут влиять на агрегацию тромбоцитов.
Для подтверждения нарушения агрегации тромбоцитов исследование должно быть проведено как минимум 2 раза
Лечение жизнеугрожающих кровотечений:
ТРАНСФУЗИИ ДОНОРСКИХ КОНЦЕНТРАТОВ ТРОМБОЦИТОВ:
Пациентам с наследственными тромбоцитопатиями (тромбастения Гланцмана, синдром Бернара-Сулье, синдром Вискотта-Олдрича) при развитии выраженного геморрагического синдрома или перед оперативным вмешательством;
Риски: аллоиммунизация, развитие рефрактерности к трансфузии, передача инфекционных агентов.
рекомвинантный АКТИВИРОВАННЫЙ ФАКТОР VII (rFVlla)
Обеспечивает эффективный локальный гемостаз (системной активации коагуляции нет). rFVlla на мембране тромбоцитов активирует Ха и Va с последующей генерацией тромбина и образованием полимеризованного фибрина, что способствует адгезии и агрегации тромбоцитов.
90-120 мкг/кг на введение каждые 2-3 час до остановки кровотечения.
СИСТЕМНОЕ ВВЕДЕНИЕ АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ:
Подавляют фибринолиз путем конкурентного торможения активатора машина и плазминогена;
Противовоспалительное и противоаллергическое действие за счет подавления образования кининов и других пептидов, участвующих в воспалительных и аллергических реакциях.
Проведение любого оперативного вмешательства (в том числе, экстракции зубов) разрешено:
1. только в условиях специализированного гематологического отделения (в Санкт-Петербурге – детская городская больница № 1, Авангардная, 14);
2. после гемостатической подготовки (дицинон, фитотерапия за 7-10 дней до вмешательства).
Диагностика болезни Виллебранда. На начальном этапе диагностики, в случае отсутствия специфической картины заболевания и семейного анамнеза, достаточно сложно верифицировать болезнь Виллебранда и наследственную тромбоцитопатию. С целью исключения болезни Виллебранда необходимо провести исследования фактора Виллебранда (vWF) – качественную и количественную оценку (кофакторная активность (vWF:RCo), антиген (vWF:Ag), анализ мультимеров фактора Виллебранда). Кроме того, болезнь Виллебранда типа 2В должна рассматриваться как возможный диагноз у пациентов с тромбоцитопенией. Однако диагноз болезни Виллебранда не исключает наличие тромбоцитопатии. По литературным данным 11,5% болезни Виллебранда имеет сочетанное течение с псевдоболезнью Виллебранда.
Оценка функции тромбоцитов. «Золотым стандартом» оценки функциональной активности тромбоцитов был признан метод оптической агрегометрии (light transmission aggregometry – LTA). Метод основан на оценке фотометром светопропускающей способности (% агрегации) цитратной богатой тромбоцитами плазмы при добавлении в нее агониста агрегации (АДФ, эпинефрин, коллаген, арахидоновая кислота, тромбоксан). Агглютинация тромбоцитов, индуцированная ристоцетином, который активирует связывание vWF с GpIb-IX-V, также измеряется с помощью LTA. В идеале, для подтверждения нарушения агрегации тромбоцитов исследование должно быть проведено, как минимум, один раз. Кроме того, при проведении оценки функциональной активности тромбоцитов необходимо собрать подробный анамнез о приеме медикаментозных и гомеопатических препаратах, которые могут влиять на результаты анализов.
Тромбастения Гланцмана
Наследственная тромбоцитопатия с нарушением агрегационной способности тромбоцитов;
Частота встречаемости 1 случай на 1 000 000;
Тип наследования: аутосомно-рецессивный;
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ:
Манифестация а раннем детском возрасте;
Проявления кровоточивости по петехиальн-пятнистому типу: кожный геморрагический синдром, кровотечения из слизистых, в том числа, желудочно-кишечные, вплоть до жизнеугрожающих;
Возможно образование гематом мягких тканей различной локализации;
Геморрагический синдром может быть посттравматическим или возникать
спонтанно;
Синдром Бернара-Сулье
Наследственная тромбоцитопатия с нарушением адгезии тромбоцитов к субандотелию сосудов; наличием тромбоцитопении с макроформами тромбоцитов;
Тип наследования: аутосомно-рецессивный;
Генетически обусловленный дефицит или дефект белков мембранного комплекса тромбоцитов - GP lb-lx-V;
Комплекс GPlb-lX-V является рецептором vWF, a также необходим для фиксации тромбина на поверхности тромбоцитов;
Тромбоциты не способны связывать vWF и адгезировать к субэндотелию, тромбии не фиксируется на тромбоцитах и не вызывает их агрегацию;
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ:
I Манифестация сразу после рождения или в раннем детском возрасте при тяжелых формах, малосимптомное течение при легких формах болезни;
I Проявления кровоточивости по петехиально-пятнистому типу: кожный геморрагический синдром (петехии, зкхимозы), кровотечения из слизистых,
вплоть до жизнеугрожающих (профузные меноррагии);
I Тяжесть геморрагического синдрома зависит от содержания гигантских тромбоцитов - чем больше количество, тем тяжелее геморрагический синдром;
Геморрагический синдром может быть посттравматическим или возникать спонтанно;
I Проведение любых оперативных вмешательств без гемостатической подготовки, в том числе, экстракции зубов, сопровождается развитием кровотечения.
Синдром Вискотта-Олдрича
Х-сцепленный комбинированный иммунодефицит (недостаточность клеточного и гуморального иммунитета), протекающий с тромбоцитопеиией с микроформами тромбоцитов, нарушением агрегации тромбоцитов, атопическим дерматитом;
Код по МКБ - D 82.0;
Болеют мальчики, частота в популяции 1 на 250 000 мальчиков;
Имеются сообщения об единичных случаях заболевания девочек (связаны с неслучайной инактивацией Х-хромосомы)
Молекулярный дефект связян с дефицитом белка WASP
БЕЛОК WASP экспрессируется исключительно в клетках гемопоэтического РЯДА
БЕЛОК WASP необходим для РЕОРГАНИЗАЦИИ клеточного цитоскелета при ФОРМИРОВАНИИ иммунологических синапсов‚ движении клеток, A ТАКЖЕ
перемещении Белков внутри клетки
Единой клдссифиющии сво НА сегодняшний день на;
ИСПОЛЬЗУЮТ БАЛЛЬНУЮ СИСТЕМУ (Ochs, 1998) – обязательно наличие микротромбоцитопении и иммунодефицита:
J Легкое течение (1-2 балла) - отсутствие экземы или легкая, поддающаяся лечению экзема + легкие редкие инфекции, проходящие без осложнений;
Среднетяжелый (3-4 балла) или тяжелый (S баллов) классический СВО - тяжелая экзема + рекуррентные инфекции, не поддающиеся лечению + аутоиммунные заболевания + злокачественные новообразования
Клиника: петехии, экзема, пневмония и инфекции
Геморрагический сдм:
МАНИФЕСТИРУЕТ С РОЖДЕНИЯ:
Кровотечения из пупочной ранки
Mелена:
Эпистаксис
Гематурия
Петехиальная сыпь
Жизнеугрожающие внутричерепные и желудочно-кишечные кровотечения
ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ КРОВЬ: Тромбоцитопения c микроформами тромбоцитов
МИЕЛОГРАММА: Нормальное количество неизмененных мегакариоцитов
Диагностика СВО:
1. семейный АНАМНЕЗ:
Случаи повторных тяжелых инфекций и/или смертей мальчиков a раннем возрасте от инфекционных заболеваний и/или кровотечений.
2. АНАМНЕЗ РЕБЕНКА:
Сроки возникновения, частота и тяжесть проявлении геморрагического синдрома; Спектр и частота инфекционных заболеваний
наличие проблем со стулом
диарейный синдром, гемоколит
Наличие и тяжесть атопического дерматита
Частота госпитализаций в стационар
TROMBOCYTOPENIA - ABSENT RADIUS SYNDROME (ТАР)
Тип наследования: аутосомно-рецессивный
Частота встречаемости: 1 на 100 000 новорожденных
Врожденная патология мегакариоцитов/тромбоцитов, сочетающаяся с
костными аномалиями
Часто сочетаются с нарушениями клеточного иммунитета
У некоторых больных - дефицит факторов свертывания крови VII и Х (близость и частичная сцепленность локусов формирования коллагена и образования факторов VII и Х в одной и той же хромосоме)
ТАР-синдром вызван мутациями (делеции) в гене RBMSA, расположенном на длинном плече хромосомы 1 в области q21.1 (1q21.1)
В 75% случаев делеция наследуется от родителей, в 25% - происходит де nova.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА:
Манифестация сразу после рождения или в первые 4 месяца жизни;
I Проявления кровоточивости по петехиально-пятиистому типу: кожный геморрагический синдром ( петехни, зкхимозы), кровотечения из слизистых, вплоть до жизнеугрожающих (профузн ые желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в головной мозг), обильные длительные меноррагии;
I Тяжесть геморрагического синдрома зависит от количества тромбоцитов – чем ниже количество, тем тяжелее геморрагический синдром;
I Геморрагический синдром может ослабевать с возрастом (повышение количества тромбоцитов до 60-120 x 10'/л после 2-х лет жизни, нормализация к подростковому возрасту);
Проведение любых оперативных вмешательств без гемостатической
подготовки, в том числе, экстракции зубов, сопровождается развитием
кровотечения.
СКЕЛЕТНЫЕ АНОМАЛИИ:
IУкорочение или аплазия локтевой и/или плечевой костей;
Вывих бедра;
Дисплазии тазобедренных суставов
Подвывих коленей
деформации позвоночника, лопаток
ВНЕСКЕЛЕТНЫЕ АНОМАЛИИ:
Гипоплазия легких;
Врожденные пороки сердца (тетрада Фалло, дМПП)
Аномалии мочевыделительной системы
Незаращение неба
