Гипервитаминоз Д. Причины. Классификация. Клиника. Диагностика. Дифференциальный диагноз. Лечение. Профилактика.

Гипервитаминоз Д.

Развивается при применении избыточных доз витамина D для лечения, профилактики рахита или употребление пищевых продуктов с его большим содержанием.

Этиология.

Обычно гипервитаминоз D возникает у детей, получивших суммарно витамин D в дозе                  1 000 000 МЕ и более или при употреблении в пищу D-витаминизированного масла, рыбьего жира.

Гипервитаминозу D  может способствовать генетически обусловленная чувствительность ребенка даже к физиологическим дозам  вит. D. Опасность гипервитаминоза D повышается у детей с хроническими заболеваниями почек, органическим поражением ЦНС, несбалансированным питанием с избытком кальция и фосфора, при тяжелой дистрофии или дисфункции ЖКТ, приеме витамина D матерью во время беременности, повторные курсы вит D у ребенка. Предрасполагает к гипервитаминозу D одновременное назначение вит D и УФО.

Патогенез.

В развитии гипервитаминоза D большое значение имеет непосредственное токсическое влияние витамина D на клеточные мембраны (повышение активности АТФазы и др), обмен веществ (гиперкальциемия, гиперкальциурия и др). Содержание в крови 25(ОН)D3 – кальцидиола, синтезируемого печенью, повышено. 25(ОН)D3 втрое более активет, чем витамин D3. В то же время уровень 1,25(OH)2D3 – кальцитриола остается в пределах нормы. Токсическое действие оказывает 25(ОН)D3, но не 1,25(ОН)2D3. Концентрация первого иногда превышает концентрацию второго в тысячу раз. Это связано с тем, что реакция гидроксилирования в почках находится под строгим контролем, обеспечивая концентрацию 1,25(ОН)2D3 в узких пределах, тогда как 25(ОН)D3 образуется в печени и концентрация его зависит  от количества витамина D, поступающего в этот орган. В этой ситуации гиперкальциемия свидетельствует о том, что при высоком уровне кальцидиола он сам по себе усиливает всасывание Ca в кишечнике, повышает его реабсорбцию в почечных канальцах и активность резорбции Ca и Р из кости, что приводит к гиперкальциемии. Гиперкальциемия тормозит секрецию паратиреоидного гормона. Гиперкальциемия во многом обусловливает клиническую картину заболевания, приводя к кальцинозу сосудов, нефрокальцинозу, отложению Са в миокарде, альвеолах, стенке желудка, кишечнике, реже – в роговой оболочке и конъюнктиве.

Прямое токсическое воздействие на клетки эндокринных желез и гиперкальциемия приводят к инволюции вилочеовой железы и всей лимфаденоидной системы, что приводит к снижению иммунитета и присоединению разнообразных вторичных инфекций.

Клиническая классификация гипервитаминоза D (предложенная А.В. Папаяном и Л.М.Плясковой 1969г)

Клиническая картина.

1. Острая  интоксикация чаще всего развивается у детей первого года жизни при массивном приеме витамина D в течение 2-10 недель или с первых недель приема препарата в дозах, близких к физиологическим. При этом развивается клиника кишечного токсикоза или нейротоксикоза. Снижается аппетит, часто развивается анорексия, рвота. Падает масса тела, возникают обезвоживание и жажда. Температура тела может повышаться до фибрильных цифр. Ребенок становится вялым, сонливым и может терять сознание с развитием приступов клонико-тонических судорог. Появляется тахикардия. Кожа ребенка бледная с желтоватым оттенком. Тургор тканей и мышечный тонус снижены.

На высоте болезни часто присоединяется пневмония и другие инфекции. У некоторых больных повышается АД, появляется тахикардия, регистрируется приглушение сердечных тонов и систолический шум вдоль левого края грудины. Печень значительно увеличена. У части больных имеется спленомегалия. Характерны дизурические явления и полиурия. Может развиться почечная недостаточность. Ребенок имеет склонность к запорам, но стул может быть неустойчивым или жидким. У больных может определяться краниотабес, а на Rg костей выявляться участки остеопороза, полоски склероза в зонах роста. Прямое токсическое действие витамина D на липидные структуры оболочки эритроцитов и костный мозг приводят к анемии.

Тяжесть острой интоксикации витамином D коррелирует со степенью гиперкальциемии (2,99 ммоль/л и более) и другими б/х сдвигами. В моче у ребенка часто лейкоцитурия, обусловленная пиелонефритом. Проба Сульковича положительная. В тяжелых случаях, заканчивающихся смертью, обнаруживается кардиомегалия, склероз и кальциноз коронарных сосудов, нефрокальциноз, мембранозный гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, пиелонефрит (бактериальный интерстициальный нефрит).

1. Хроническая интоксикация возникает на фоне многомесячного (6 и более месс.) приема препарата в умеренных дозах, но превышающих физиологическую потребность в нем организма ребенка и характеризуется менее яркой, чем острая интоксикация, клинической картиной. Хроническая интоксикация характеризуется умеренным снижением аппетита, редкой рвотой, нарушением сна, анемией, полиурией, диареей и далее запором, задержкой прибавок массы тела, обезвоживанием, субфебрилитетом, протеинурией, пиурией и другими проявлениями нефрокальциноза, болями в костях, сосудистыми кальцификатами, ретинопатией, помутнением роговицы и конъюнктивы, миокардиопатией (тахикардия, расширение границ сердца, приглушенность тонов, СН), клапанный стеноз аорты, почечной недостаточностью, АГ, генерализованным остеопорозом.  У конкретного больного могут быть различные комбинации указанных симптомов или даже один из них с умеренной или резко положительной пробой Сулковича.   

  Диагноз.
Самым характерным лабораторным тестом для диагностики гипервитаминоза D является определение уровня кальция в крови и моче. В типичных случаях острого гипервитаминоза D отмечается выраженная гиперкальциемия (уровень кальция в крови выше 2,89 ммоль/л) и кальциурия (реакция Сулковича +++ или ++++, Са в моче более 5 мг/кг/сут).  Однако в начальных стадиях острого и хронического гипервитаминоза D уровень кальция в крови может быть нормальным при резко положительной реакции Сулковича, при этом отмечаются гипофосфатемия и гиперфосфатурия. Помимо указанных изменений в биохимическом составе крови наблюдают также уменьшение активности щелочной фосфатазы и холинэстеразы в сыворотке, гиперхолестеринемию, ацидоз, гипопрртеинемию, диспротеинемию с увеличением количества а2-глобулинов и уменьшение уровня альбуминов и g-глобул и нов, гипомагниемию, гипокалиемию, гиперцитратемию.
При анализе периферической крови у больных с хроническим гипервита- минозом D обнаруживают анемию, лейкоцитоз с нейтрофилезом и сдвигом влево, увеличенную СОЭ. При анализе мочи выявляют протеинурию, лейко- цйтурию, микрогематурию, цилиндрурию. На рентгенограммах отмечают остеопороз, периостит.

Дифференциальный диагноз

Гипервитаминоз D дифференцируют с заболеваниями, протекающими с синдромом гиперкальциемии. Наиболее частые причины этого состояния – гиперпаратиреоз, онкологические заболевания, гранулематозные болезни (саркоидоз, туберкулез), тиреотоксикоз, иммобилизация.

1. Первичный гиперпаратиреоз – наиболее частая причина гиперкальциемии (до 50% от всех случаев), Паратиреоидный гормон повышает содержание в крови Са, стимулирует резорбцию кости остеокластами и замедляет выведение Са почками, усиливает синтез 1,25(ОН)2D3 почками, что способствует повышению всасывания Са в кишечнике.
2. Первичный гиперпаратиреоз при эндокринопатиях наблюдается при множественном эндокринном аденоматозе (гиперплазия или аденомы паращитовидных желез, медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома). Эндокринопатии могут наблюдаться у родственников.
3. Злокачественные опухоли – гуморальная гиперкальциемия злокачественного процесса развивается вследствие секреции паратиреоидного пептида клетками опухоли (чешуйчатоклеточной карциномы легких, головы, шеи и карциномы почек. Этот пептид имитирует действие паратиреоидного гормона , связываясь с теми же рецепторами. Другие опухоли выделяют костно-резорбтивные цитокины или 1,25(ОН)2D3 (определенные типы лимфом). Кроме того, опухолевые клетки способствуют резорбции костей непосредственно, либо за счет факторов, активирующих остеокласты (простогландины).
4. Гиперкальциемия при гранулематозных болезнях возникает вследствие повышенной продукции 1,25(ОН)2D3 макрофагами, являющимися основными клетками гранулемы.
5. Тиреотоксикоз – тиреоидные гормоны – тироксин и трийодтиронин стимулируют резорбцию кости остеокластами.
6. Гиперкальциемия при иммобилизации вызвана усиленной резорбцией костей.
7. Медикаментозная гиперкальциемия может быть вызвана не только гипервитаминозом D у детей, родителей которых можно отнести к «любителям» витаминов, но и гипервитаминозом А, поскольку последний способствует резорбции костей остеокластами. Диагноз гипервитаминоза А основывается также на сведениях о диете (употребление печени) или обнаружении повышенного уровня ретиноевой кислоты в сыворотке. Тиазидовые диуретики м.б. причиной незначительного повышения Са в крови, так как усиливают его реабсорбцию в почках.    
8. Избыточное потребление продуктов, содержащих кальций, может приводить к гиперкальциемии.
9.   Синдром Вилъямса (лицо эльфа — нижняя челюсть маленькая, а верхняя выступает, нос вздернут, верхняя губа имеет форму лука Купидона; кариозные зубы, кормление затруднено; отставание умственного развития и логорея; пороки сердечно-сосудистой системы — стенозы аорты или легочной артерии, гипоплазия аорты, дефекты перегородок;  гиперкальциемия; нефрокальциноз; склероз костей);
   идиопатическая доброкачественная гиперкальциемия (чаще лишь гиперкальциемия без признаков гиперкальцийгистии);
   семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, наследующаяся по аутосомному доминантному типу и обусловленная гиперпаратиреозом. Конечно, у таких детей исключают и другие формы гиперпаратиреоза (гипофосфатемия и гиперфосфатурия).
10. Острая и хроническая почечная нед-ть  - могут сопровождаться гиперкальциемией в связи с вторичным гиперпаратиреозом и при лечении витамином D.

Лечение

Лечение зависит от тяжести состояния ребенка. При поступлении больного в клинику в тяжелом состоянии назначают интенсивную дезинтоксикационную терапию в режиме форсированного диуреза: внутривенные вливания альбумина, 5% раствора глюкозы с раствором Рингера, кокарбоксилазы, витамина С; внутрь преднизолон (по 2 мг/кг в сутки с постепенным снижением дозы, курс рассчитан на 10-14 дней), верапамил (0,5 мг/кг 2-3 раза в день). Механизм действия глюкокортикоидов при гипервитаминозе D: уменьшают абсорбцию кальция в кишечнике и мобилизацию кальция из кости, ускоряют выведение кальция из организма. Назначают также антагонист витамина D — витамин А (5000-10 000 ME в сутки), фенобарбитал, витамин Е, миокальцик (синтетический тиреокальцитонин по 5-10 ЕД/кг внутривенно капельно
раз в сутки 3-4 дня при выраженной гиперкальциемии), 3% раствор хлорида аммония (по 1 чайной ложке 3 раза в сутки), сернокислую магнезию (15% раствор по 5-10 мл 3 раза в день).
Для связывания витамина D и кальция в кишечнике назначают внутрь холестирамин (0,5 г/кг Зраза в день), альмагель, ксидифон (10-15 мг/кг раза в день). Для увеличения выведения кальция можно использовать три- лон Б (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты) по 50 мг/кг массы тела в сутки в 2-3 приема. При очень выраженной гиперкальциемии дозу трилона Б можно вводить внутривенно капельно.
Из рациона больных необходимо исключить продукты, содержащие много кальция (творог), не давать цельного молока, каши готовить на овощном отваре. Растительные продукты питания и пища, богатая неочищенными злаками, связывают витамин D в кишечнике и способствуют его удалению.

Прогноз

Прогноз в отношении полного выздоровления необходимо делать с осторожностью, так как после выхода из состояния интоксикации у ребенка могут отмечаться отставание в психическом развитии, хронический пиелонефрит, уролитиаз, нефрокальциноз, кардиосклероз, стеноз аорты и легочной артерии, артериальная гипертензия, дефекты развития зубов.

Профилактика

Профилактика гипервитаминоза D заключается в точном соблюдении правил и инструкций по применению лекарственных форм витамина D особенно, если его доза значительно превышает физиологическую (400 МЕ в день); индивидуальном подходе к назначению препарата; врачебном контроле за ребенком, получающим витамин D с лечебной и профилактической целью; периодической проверке уровня Са и фосфора в суточной моче и Са в моче про пробе Сулковича (1 раз в 1-2 недели). При подозрении на интоксикацию витамином D препарат необходимо отменить и произвести лабораторный контроль уровня Са в крови. Поскольку гиперкальциемия может развиваться в период внутриутробного развития, предупреждение против избыточного приема витамина D распространяется и на беременных.