причины возникновения и механизмы развития лейкозов

Лейкозы причины возникновения и механизмы развития.

Этиология лейкозов

Важное место в развитии лейкозов, как и других опухолевых заболеваний, занимают преканцерогены, канцерогены и коканцерогены физического,, химического и биологического происхождения, вызывающих мутации кроветворных клеток.

Среди большого числа причин развития лейкозов особое значение придают таким мутагенным факторам, как ионизирующая радиация, ультрафиолетовое и СВЧ- облучение, химические вещества (полициклические углеводороды: бензпирен, 20-метилхолантрен; аминоазосоединения: производ- ные толуола, бензола и др.; нитросоединения; различные лекарственные средства: анальгин и др.) и, особенно, онкогенные как РНК-, так и ДНК-содержащие вирусы, приводящие к патологии хромосом и другим изменениям наследственности, а также к нарушениям резистентности и реактивности организма.

Показано также, что при нарушениях расхождения как соматических хромосом (например, при синдроме Дауна), так и половых хромосом (например при синдромах Клайнфельтера и Шерешевского-Тернера), а также при разрывах хромосом, сопровождающихся снижением их резистентности к действию различных повреждающих факторов, значительно (порой во много раз) чаще развиваются лейкозы.

Развитию лейкозов способствуют также ряд перенесенных заболеваний системы крови (миелодисплазии, рефрактерные анемии, параксизмальная ночная гемоглобинурия и др.)

Патогенез лейкозов

В результате той или иной мутации кроветворных клеток образуется клон лейкозных клеток (миелоидных, лимфоидных, моноцитарных или др.), несущих в себе признаки первоначально мутировавшей клетки.

Популяция лейкозных клеток существенно отличается от популяции нормальных клеток, во-первых, асинхронизмом процессов пролиферации и дифференциации (пролиферация усилена, дифференциация угнетена), во-вторых, большей продолжительностью жизни, в-третьих, увеличением времени митотического цикла (почти вдвое) без удлинения времени синтеза ДНК (S - фазы), в-четвертых, наличием двух клеточных популяций – пролиферирующей и непролиферуирующей.

Важно отметить, что одна пролиферирующая лейкозная клетка, утратившая способность к дифференцировке (дифференциации) сохраняет потенциальные возможности к неконтролируемому числу клеточных делений, которое во много раз превышает регламентированное для нормальной клетки число (40-50-60) делений. Теоретически лейкозная клетка уже через 40 последовательных делений (совершающихся за несколько (не менее трех) месяцев достигает критического (порогового) уровня, равного 510¹² и составляющего массу около 1 кг. На практике это достигается через значительно больший срок.

Таким образом, в основе развития лейкоза лежит сначала появление одной лейкозной материальной клетки, затем клона огромного числа лейкозных клеток.

В настоящее время доказан основной моноклоновый механизм развития того или иного лейкоза. Это подтверждают следующие данные:

наличие одинаковых структурных изменений в хромосомах всех лейкозных клеток у одного больного;
наличие однотипных поверхностных и цитоплазматических антигенов в опухолевых клетках;
способность лейкозных клеток продуцировать иммуноглобулины одного типа.

Установлено, что трансформации нормальной кроветворной клетки в лейкозную (опухолевую) способствует подавление иммунной системы а, главным образом, снижение активности антимутационных (антитрансформационных) механизмов противоопухолевой защиты.

В патогенезе лейкозов и других видов гемобластозов важное место занимает процесс опухолевой прогрессии. Впервые концепция опухолевой прогрессии применительно к опухолям молочной железы мышей была сформулирована Фулдсом в 1949 г., а применительно к лейкозам – А.И. Воробьевым в 1965 г.

В настоящее время обнаружен не только моноклоновый, но и поликлоновый механизм развития повторных мутаций в опухолевых клетках, приводящих к развитию мутантных клонов-субклонов.

В развитии лейкозов, как и других видов гемобластозов, выявлены следующие закономерности опухолевой прогрессии: атипизм роста, атипизм обмена, атипизм структуры и атипизм функций опухолевых клеток. В частности, доказано:

последовательное развитие двух стадий образования опухолевых клеток: моноклоновой (доброкачественной) и поликлоновой (злокачественной);
увеличение числа незрелых и бластных опухолевых клеток в крови;
закономерная замена дифференцированных клеток в хронически протекающих лейкозных опухолях на бластные клетки;
потеря способности лимфоидных и плазматических опухолевых структур секретировать соответствующие иммуноглобулины;
прогрессирующее угнетение нормальных ростков кроветворения;
частый переход алейкемической формы в лейкемическую;
потеря опухолевыми клетками морфологической, биохимической и цитохимической идентифицируемости;
изменения формы и размера ядра опухолевых клеток (замена округлой формы на неправильную форму и увеличенной по площади);
способность внекостномозговых опухолей метастазировать в костный мозг;
связь появления метастазов вне органов кроветворения с появлением нового клона опухолевых клеток;
возможность появления и нарастания резистентности кроветворной опухоли к антибластному лечению, в том числе, в процессе проведения цитостатической терапии.

Следует отметить, что каждый этап прогрессии лейкоза (как и других гемобластозов) представляет собой качественное изменение кроветворных клеток. Можно заключить, что опухолевая прогрессия представляет собой именно качественное изменение в метаболизме, структуре и функции бластных клеток, возникающее в результате повышенной изменчивости и трансформации их генетического аппарата и приводящее к развитию сначала моноклоновости, затем - поликлоновости и, наконец, - к отбору и сохранению наиболее автономных субклонов.

Если на протяжении длительного времени опухолевого роста отсутствуют свойства опухолевой прогрессии, то такой лейкоз именуется доброкачественным (хроническим), а если выявляются закономерности опухолевой прогрессии, то такой лейкоз относится к злокачественным опухолям кроветворной системы.

В патогенезе лейкозов (как и других гемобластозов) важное значение имеет не только развитие и прогрессирование опухолевой кроветворной ткани, но и угнетение нормального (эритроидного, миелоидного, тромбоцитарного) кроветворения, механизмы которого обусловлены:

постепенным вытеснением нормального микроокружения и сдавления нормальных кроветворных клеток быстро размножающимися и растущими опухолевыми клетками и соединительно-тканными структурами;
большей способностью опухолевых клеток продуцировать колониестимулирующие факторы, а также более активно отвечать на ростовые факторы;
большей способностью опухолевых клеток к использованию питательного материала;
большей устойчивостью опухолевых клеток к гипоксии и недоокисленным продуктам.

Патогенез развития лейкозов (как и других гемобластозов) схематически можно представить следующим образом:

повышение чувствительности и снижение резистентности нормальной кроветворной клетки к действию различных канцерогенов и коканцерогенов;
мутация нормальной кроветворной клетки;
трансформация нормальной кроветворной клетки в опухолевую;
опухолевая прогрессия, причем сначала в течение длительного времени отмечается безграничная моноклональная пролиферация - так называемая доброкачественная прогрессия;
повторная мутация опухолевых клеток, приводящая к возникновению субклонов – поликлонов, итогом чего является злокачественная опухолевая прогрессия.

Считается доказанным, что для всех лейкозных клеток, находящихся как в кроветворных тканях, так и циркулирующих в крови или находящихся вне кроветворных тканей, характерны выраженные расстройства их метаболизма, структуры, гистохимии и функций.

Одновременно показано, что у больных лейкозами (как и другими формами гемобластозов), с одной стороны, удлиняется продолжительность жизни бластных клеток, с другой, снижается их функциональная (двигательная, фагоцитирующая, регуляторная и ферментативная) активность.