ГЛАВА 16. Лихорадка

 

Воспаление на уровне целостного организма, как правило, сопровождается развитием лихорадки - особой формы изменения системы терморегуляции, проявляющейся повышением температуры тела.

 

16.1. Понятие лихорадка. Отличие от гипертермии

 

Термин лихорадка (от лат. - febris и  греч. - pyrexia, что означает жар, горячка, «лихая радость», средство очищаться) - один из древнейших в медицине. Лихорадка, как и воспаление, является типовым патологическим процессом, часто встречающимся при различных заболеваниях (инфекционных,  травматических, онкологических и др.) которые сопровождаются повреждением клеточно-тканевых структур организма и характеризуются повышением температуры тела. В древней медицине, вплоть до прошлого века, лихорадкой именовали отдельные нозологические формы с выраженным подъемом температуры тела (лихорадка Папатачи, Ку лихорадка, желтая лихорадка и др.).

В современном понимании, лихорадка - это эволюционно выработанная типическая преимущественно защитно-приспособительная реакция высших гомойотермных животных и человека на пирогены, характеризующаяся повышением температуры тела вследствие  временной активной перестройки аппарата теплорегуляции на более высокий уровень функционирования.

Повышение температуры тела характерно и для перегревания организма - гипертермии. Принципиальные отличия лихорадки от гипертермии представлены в таблице 16-1.

Гипертермия, в отличие от лихорадки, вызывается не пирогенами, а повышением температуры окружающей среды, либо нарушением механизмов химической терморегуляции (повышением теплообразования), либо нарушением механизмов физической терморегуляции (ограничением теплоотдачи), либо их сочетанием.

Развитие гипертермии ускоряется и усиливается при:

-             высокой влажности;

-             низкой скорости движения воздуха;

-             длительном нахождении в герметично изолирующей  одежде  (помещении);

-             интенсивной и продолжительной физической работе;

-             психо-эмоциональном стрессе;

-              употреблении большого количества пищи (особенно белковой);

-             нарушениях центрального, регионарного и микроциркуляторного крово-  и лимфообращения;

-             различных видах дисрегуляционной патологии и т.д.

{C}-             При гипертермии даже незначительное (на десятые доли градуса, а тем более на 1-2-3⁰ С) повышение температуры тела (ядра), несмотря на активизацию процессов теплоотдачи и снижение процессов теплообразования, сопровождается  развитием:

{C}-             состояния субъективного и объективного дискомфорта, значительно более выраженного, чем при лихорадке;

{C}-             нарушений поведения, работоспособности, жизнедеятельности;

{C}-             расстройств функционирования регуляторных, исполнительных и метаболических  систем;

{C}-             дегидратации, сгущения крови, расстройств микроциркуляции, гипоксии, ацидоза и других нарушений. 

 

Таблица 16-1.

 

Отличия лихорадки от перегревания организма

 

п/п	Отличительные    признаки	Лихорадка	Перегревание организма
{C}1.  {C}	Этиология	Пирогены	Повышение температуры окружающей  среды или действие химических веществ (токсинов, ядов), вызывающих в организме эффект «разобщения» окислительного фосфорилирования.
{C}2.  {C}	Патогенез	Активная перестройка аппарата теплорегуляции	Нарушение (повреждение) аппарата теплорегуляции
{C}3.  {C}	Изменения в  организме	Определяются  стадией развития	Относительно постоянны
{C}4.  {C}	Биологическое   значение	Обычно положительное, приспособительное	Отрицательное, повреждающее
{C}5.  {C}	Развитие в филогенезе	У высших гомойотермных организмов	У всех организмов
{C}6.  {C}	Развитие в онтогенезе у человека	К концу 1-го года жизни (по мере созревания ЦНС)	В любом возрасте

 

   

16.2. Этиология лихорадки

 

Лихорадка вызывается  пирогенами (греч. pyrоs, pyretos - огонь, жар; genesis - происхождение), действие которых усиливается  неблагоприятными внешними и внутренними условиями.

По происхождению различают экзогенные и эндогенные пирогены.

Экзогенные пирогены (первичные) представлены липополисахаридами, а также белками и различными белково-липидными и белково-углеводными комплексами вирусов, микоплазм, риккетсий, бактерий, грибов, простейших.

Липополисахаридные  (ЛПС) мембранные комплексы и, прежде всего, липоид А, входящие в состав оболочек микроорганизмов, (особенно грамотрицательных бактерий), обладают наибольшей пирогенной  активностью. Они вызывают лихорадку у человека. в дозе 1 мкг/кг. Кролики более чувствительны ЛПС, которые даже в дозе 0,01-0,001 мкг/кг способны вызвать у них лихорадку. ЛПС термостабильны, не обладают  специфической токсичностью и антигенностью. При многократном применении к ним развивается толерантность. Их пирогенная активность, как правило, не зависит от патогенности микроорганизмов.  Из ЛПС оболочек микроорганизмов получают стандартные пирогенные препараты (пирогенал, пирексаль, пиромен и др.).

Белки микроорганизмов также обладают пирогенной активностью, но в значительно (1000 раз) меньшей степени.

Пирогены неинфекционной (немикробной) природы (чужеродные белки, их комплексы, органические и другие вещества, способные  вызвать воспаление также обладают определенной пирогенной активностью.

Экзогенные пирогены проявляют свою пирогенную активность через образование в организме эндогенных пирогенов (первичных и вторичных).

Первичные эндопирогены образуются под влиянием разнообразных патогенных факторов, способных вызвать повреждение клеточно-тканевых структур, воспаление, аллергию, реакцию иммунной системы и системы фагоцитов (макро- и микрофагов).

Вторичные эндопирогены образуются, главным образом, активированными моноцитами, (как циркулирующими и фиксированными), гистио-макрофагами, а также нейтрофильными гранулоцитами, клетками-киллерами: NK- клетками,Т- и  В-лимфоцитами. К эндопирогенам относят высоко активный интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), а  также  менее  активные

 интерлейкин-3 (ИЛ-3), a-интерферон (a-ИФ), фактор некроза опухоли альфа (ФНОa), катионные белки, колониестимулирующие факторы и др. Эти пирогены вызывают развитие лихорадочной реакции в дозе нг/кг массы тела.

Вторичные эндопирогены термолабильны, не токсичны, не обладают антигенными свойствами. Они не только вызывают, но и поддерживают лихорадку.  Кроме того у них обнаруживается антитоксическое, антибактериальное и антивирусное действие.

Можно утверждать, что любая лихорадка в конечном итоге всегда реализуется с участием вторичных эндопирогенов.

Следует отметить, что кривые температуры тела при введении в организм экзо- и эндопирогенов отчетливо различаются. Это можно проиллюстрировать в опыте на кролике (рис. 16-1). Так, при внутривенном введении ИЛ-1 в дозе 100 нг/кг массы температурная кривая имеет монофазный дозозависимый характер (1) при минимальном латентном периоде, в то время как при введение экзогенного пирогена (очищенного липополисахаридного комплекса -  пирогенала, в дозе 1 мкг/кг массы) подъем t^o происходит после выраженного латентного периода, температурная кривая не имеет строгой монофазности и длится несколько часов (2). 

     Рис. 16-1. Характер температурных кривых при введении кролику

                 интерлейкина (1) и липополисахаридного коплекса (2)

 

16.3. Патогенез лихорадки

 

Механизм развития лихорадки определяется действием вторичных эндогенных пирогенов (рис. 16-2.). Центральным звеном в патогенезе лихорадки является смещение (изменение)  установочной точки (Set point) температурного гомеостазиса на более высокий уровень (например, с 36-37° С на 38-39°С).

Этот механизм реализуется за счет изменения порогов возбудимости термочувствительных («холодовых» и «тепловых») нейронов медиальной преоптической области переднего гипоталамуса к температуре крови и афферентации от холодовых и тепловых терморецепторов организма. Наряду с этим  происходят изменения порогов возбудимости и нетермочувствительных нейронов переднего гипоталамуса.

В I стадию лихорадки наблюдаются, сначала  повышение возбудимости холодочувствительных нейронов (величина критического уровня деполяризации, КУД,  уменьшается), что сопровождается снижением теплоотдачи (ТО); а затем и  снижение возбудимости теплочувствительных нейронов (величина КУД увеличивается), что сопровождается повышением теплопродукции (ТП).

Во II стадию лихорадки отмечаются, фазные изменения возбудимости холодочувствительных нейронов (повышенная, нормальная, сниженная), что сопровождается  фазными изменениями ТО (сначала снижение, потом нормализация, а затем повышение); а также снижение возбудимости теплочувствительных нейронов, что сопровождается повышением ТП.

В целом устанавливается равновесие между ТО и ТП, но на более высоком их уровне (в связи с повышением Set point).

В III стадию лихорадки обнаруживаются уменьшение возбудимости холодочувствительных нейронов, что сопровождается дальнейшим повышением ТО и   увеличение возбудимости теплочувствительных нейронов, что сопровождается снижением ТП.

Механизмы изменения ТО и ТП в разные стадии лихорадки предтсавлены в таблице 16-2.

16.4. Классификация лихорадки

 

В настоящее время лихорадку классифицируют по:

 этиологии:

{C}·        ясной этиологии

            - инфекционная (септическое воспаление);

            - неинфекционная (асептическое воспаление).

{C}·        не ясной этиологии (продолжающаяся более трех недель без устранения ее причины в условиях стационарного обследования);

 уровню повышения температуры тела:

{C}·     {C}субфебрильная (37,0-37,9 ^о С)

{C}·     {C}умеренная (38,0 - 39,5 ^о С);

{C}·     {C}высокая (39,6 - 40,9 ^о С)

{C}·     {C}гиперпиретическая (41 ^о С и выше );

продолжительности:

{C}·     {C}кратковременная,

{C}·     {C}длительная,

{C}·     {C}постоянная;

характеру температурной кривой:

{C}·     {C}постоянная,

{C}·     {C}послабляющая (ремиттирующая),

{C}·     {C}перемежающаяся (интермитирующая),

{C}·     {C}истощающая (гектическая),

{C}·     {C}возрастная,

{C}·     {C}волнообразная,

{C}·     {C}атипическая (извращенная),

{C}·      неправильная.

{C}{C}

Изменение метаболизма, главным образом, термочувствительных нейронов, а также термонечувствительных нейронов гипоталамуса

 

 

 

 

 

Изменение возбудимости, главным образом, термочувствительных нейронов, а также термонечувствительных нейронов гипоталамуса

 

Рис. 16-2. Механизм действия вторичных эндопирогенов

 

Таблица 16-2

 

Механизмы изменения теплоотдачи (ТО) и теплопродукции (ТП)

в различные стадии лихорадки

 

I стадия. Повышение теплосодержания организма (ТП >ТО)

 

ТП		ТО
­образования тепла организмом за счет		¯  отдачи тепла организмом (испарением, излучением, конвекцией)        путем
­несократительного термогенеза    (­окислительных процессов)	­сократительного термогенеза (­ ТТМ - терморегуляторного тонуса мышц, появление и усиление дрожи)	сужения периферических сосудов, снижения кровотока в оболочке тела, уменьшения потоотделения, появления гусиной кожи, ослабления дыхания.
Возникновение,  усиление, а затем снижение чувства холода (озноб)

 

           II стадия. Сохранение повышенного теплосодержания (ТП =ТО)

 Баланс терморегуляции в эту стадию лихорадки устанавливается

         на более высоком уровне,  чем в норме.

ТП		ТО
­ образования тепла организмом за счет		­ отдачи тепла организмом (излучением, конвекцией, испарением) путем
­ несократитель- ного термогенеза (­окислительных процессов)	­сократительного             термогенеза ( за счет ­ ТТМ)	расширения периферических сосудов, ­    кровотока в оболочке тела	одышки ( из-за активации функции дыхания), ­ потооделения, во 2-ой    половине стадии
Возникновение и усиление чувства жара (сначала без пота, затем с потом)

                                                                                                        

 

 

 

 

 

III стадия. Снижение повышенного теплосодержания (ТП <ТО)

 

ТП		ТО
Нормализация (¯ повышенного) образования тепла организмом за счет		­ отдачи тепла организмом (испарением,  излучением, конвекцией)         путем
¯несократительного термогенеза (¯окислительных   процессов)	¯сократительного термогенеза (ТТМ)	­расширения периферических сосудов, ­ кровотока в оболочке тела	­потоотделения, одышки (­частоты и глубины дыхания),­ диуреза
Прогрессирующее уменьшение чувства жара (с потом)

 

 

16.5. Эволюция лихорадочной реакции

 

Если проследить развитие лихорадки у животных и человека в процессе эволюции, то обнаруживается, что в процессе как фило- так и онтогенеза лихорадочная реакция постепенно развивается и совершенствуется.

Становление лихорадочной реакции в процессе филогенеза (т.е. в процессе перехода животных от менее организованных к более сложно организованным) подтверждается тем, что у низших животных (с несовершенной регуляцией теплообмена) способность лихорадить меньшая, чем у высокоорганизованных животных (с более совершенной терморегуляцией).

У низших, с менее развитой нервной системой, животных лихорадочная реакция зависит от температуры окружающей среды. У высших эта реакция развивается даже при значительных колебаниях температуры внешней среды. Чувствительность к дозам пирогенов возрастает по мере  развития и совершенствования нервной системой, которая достигает максимума у человека.

Становление лихорадочной реакции в процессе онтогенеза. Доказано, что лихорадочная реакция зависит от степени созревания, развития нервной системы в процессе онтогенеза. Это подтверждается тем, что большинство животных рождаются с недоразвитой нервной системой. Такие животные начинают реагировать на введение пирогенов типичной лихорадочной реакцией только тогда, когда созревают нервные (особенно гипоталамические) центры. Так, у котенка, крольчонка она развивается  к концу  первого месяца, у щенка - на втором месяце жизни.

Среди теплокровных есть и животные (например морские свинки), которые воспроизводят на свет зрелорожденные особи, то есть с уже развитой нервной системой. Новорожденные таких животных дают типичную лихорадочную реакцию с первого дня своего рождения.

У детей лихорадочная реакция формируется  обычно к концу первого года жизни.

16.6. Активный характер лихорадочной реакции

 

Показано, что увеличение температуры тела при лихорадке в известных пределах не зависит  от температуры окружающей среды. Так, в диапазоне  температур от 0^о до +28^о С и от +28^о до +42^о С окружающей среды лихорадка у кролика течет примерно одинаково.

На рис. 16-3. представлены температурные кривые при пирогеналовой лихорадке у кроликов, находящихся при разной плюсовой внешней температуре (42^о, 28^о и 0^о С). Пик подъема температуры тела в ответ на введение пирогенала при 42⁰ С внешней среды наступает раньше, но она быстрее и снижается, чем при 28^о С и 0 ^о С окружающей среды. Более того  при 0^о С окружающей среды лихорадка становится  выше и держится дольше, хотя в этих условиях у кролика теплоотдача явно выше, чем при +28^о С, а тем более чем при 42^о С. То есть при разной температуре внешней среды, в том числе на фоне физического охлаждения организм кролика способен лихорадить в ответ на введение стандартной дозы пирогенала.

У лихорадящего больного сохраняется и способность сопротивляться перегреванию. Это подтверждается тем, что у такого больного усиливается ТО, а, значит, больше тепла выводится из организма.

 Важно подчеркнуть, что при лихорадке также сохраняется: суточная ритмика колебаний температуры тела и увеличивается теплоотдача при физи-

{C}{C}          Рис. 16-3. Температурные кривые при пирогеналовой лихорадке

у кроликов, находящихся при разной внешней температуре                             (42°, 28° и 0° С)  

                             

ческой (мышечной) нагрузке.

Уже этот, небольшой, перечень фактов доказывает активный характер лихорадочной реакции и способность организма при лихорадочной реакции регулировать ТП и ТО.

16.7. Стадийность лихорадочной реакции

 

Лихорадочная реакция носит циклический характер. Каждый цикл, как схематично представлено на рисунке 16-4,  включает 3 стадии:   

{C}{C}{C}     

 

          

                                                                         

   

Рис. 16-4. Основные стадии лихорадочной реакции.                                                                 

1-я стадия  - стадия подъема температуры тела, st. incrementi.

2-я стадия - стадия стояния температуры тела, st. acme, fastigi.

3-я стадия -стадия спада температуры тела, st. decrementi.

 

С физической точки зрения, эти изменения температуры тела при лихорадочной реакции  упрощенно можно объяснить следующим образом. В  1-ю стадию отмечается преобладание образования тепла над его отдачей. Во 2-ой стадии отдача тепла равна приблизительно теплообразованию, но тот и другой процессы находятся на более высоком уровне. В 3-ей стадии тепла выводится больше, чем его образуется.

В отличие от этого, в норме наблюдается равновесие между ТП и ТО на относительно стабильном уровне.

Разграничение перечисленных трех стадий не представляет затруднений и отчетливо выявляется при оценке температурной кривой при одиночном лихорадочном приступе, длящемся несколько часов (например, при введении пирогенала или интерлейкина-1).

Если же лихорадочная реакция в связи с болезнью затягивается, то температурные кривые приобретают более сложные формы.  В этом случае, ход кривой (зависящий от суточного ритма колебаний температуры тела, динамики и периодики развития болезни) не всегда отражает выраженную цикличность развития самой лихорадочной реакции.