характеристика понятия"ответ острой фазы"

Основные биологические эффекты ответа острой фазы

 

Ведущую роль в развитии ООФ играют следующие цитокины: интерлейкины – ИЛ (главным образом, ИЛ-1 и ИЛ-6), интерфероны – ИФ (a-, b- и, особенно, g-), фактор некроза опухолей a (ФНОa) и факторы как активизирующие, так и тормозящие деятельность макрофагов.

Под влиянием факторов, активизирующих макрофаги (ФАМ), образующихся в начале воспаления, наблюдается увеличение размеров макрофагов, изменение их строения (появление и увеличение псевдоподий, вакуолей и др.), повышение скорости миграции и фагоцитарной активности.

Под влиянием факторов, тормозящих макрофаги (ФТМ), больше образующихся в конце воспаления, отмечается снижение способности к миграции и фагоцитозу, а также ускорению удаления (элиминации) из макрофагов продуктов распада (цитолиза).

Эти различия в биологическом эффекте ФАМ и ФТМ объясняются, главным образом, разной степенью экспрессии генома Т-лимфоцитов в очаге воспаления в зависимости от его стадийности развития.

Системная реакция острой фазы проявляется активизацией клеточного и гуморального, специфического и неспецифического иммунитета.

ООФ проявляется отчетливым повышением резистентности организма к различным инфекционным возбудителям, а также к повреждающим факторам инфекционной природы.

В начале развития воспаления больше выявляются провоспалительные эффекты ООФ, в конце воспаления – преимущественно противовоспалительные эффекты. 

Противовоспалительные эффекты ООФ обусловлены повышением продукции и содержания в крови таких ФАВ, как глюкокортикоиды, a₁-антитрипсин, a₁-антихимотрипсин, церрулоплазмин и др. чрезмерно выраженный ООФ может обусловить даже снижение массы тела, вплоть до развиия истощения.

Провоспалительные эффекты ООФ обусловлены активизацией макро- и микрофагов, эндотелиоцитов, усилением экспрессии генов фосфолипазв А₂, синтеза печенью С-реактивного белка, образование хемоаттрактантов для фагоцитов, особенно, нейтрофилов и т.д.

Ключевым фактором (индуктором) развития ООФ при воспалительных и других деструктивных процессах является интерлейкин‑1 (ИЛ-1). Он представлен гликопротеидом с молекулярной массой 13-20 тыс Д. Существует в двух формах: ИЛ-1α и ИЛ-1β, которые взаимодействуют с общим рецептором ИЛ-1R.

ИЛ-1 – соединение, выделяемое при антигенной стимуляции различными антигенпрезентующими клетками (преимущественно моноцитами крови, макрофагами печени и селезенки, кератиноцитами, эпителиальными почечными мезангиальными клетками, астроцитами мозга). До 1979 г. ИЛ-1, в связи с высокой  его способностью вызывать лихорадку, называли эндогенным пирогеном или лейкоцитарным эндогенным медиатором.

 

15.4. Роль интерлейкина-1 в развитии ответа острой фазы

 

ИЛ-1 является основным пусковым механизмом как в специфическом, так и в неспецифическом ответе организма на действие микробов и других повреждающих факторов.

ИЛ-1, в частности, оказывает следующие многообразные влияния:

• активизирует синтез различных фракций ИЛ-2 и других ФАВ,
• вызывает раннюю активацию Т-лимфоцитов,
• стимулирует естественные киллеры,
• усиливает активность В-лимфоцитов и повышает образование различных иммуноглобулинов,
• активизирует аденилатциклазную систему мембран, увеличивает образование и инкрецию простагландинов и цАМФ (индуцируя развитие лихорадки и других системных сдвигов),
• усиливает синтез и инкрецию эндорфинов структурами ЦНС и либеринов гипоталамусом,
• вызывает анальгезию, повышает сонливость и пролонгирует сон,
• повышает продукцию АКТГ и СТГ гипофизом и глюкокортикоидов корой надпочечников,
• являясь синергистом кортиколиберина, АКТГ, глюкокортикоидов и катехоламинов, участвует в развитии и пролонгировании стрессорной реакции, обеспечивая формирование стадий тревоги и резистентности,
• повышая продукцию этих гормонов, являющихся антагонистами инсулина, приводят к увеличению толерантности к глюкозе,
• способствует выходу из костного мозга нейтрофилов и развитию нейтрофильного лейкоцитоза с ядерным сдвигом влево,
• увеличивает образование и высвобождение лейкоцитами коллагеназ, повышающих способность этих клеток проходить через базальную мембрану капилляров на пути их следования к объектам фагоцитоза,
• повышая адгезию и агрегацию тромбоцитов (стимулируя продукцию фактора, активирующего тромбоциты, и уменьшая образование тромбомодулина) и активизируя плазминоген, стимулирует процесс свертывания крови и предупреждает кровопотерю при повреждении сосудов,
• усиливает процесс фагоцитоза (повышая количество и активность фагоцитов),
• повышает способность активированных фагоцитов дегранулировать и увеличивать их оксидазную активность и экзоцитоз свободных радикалов (тем самым одновременно усиливая как их бактерицидные свойства, так и развитие вторичной альтерации),
• активизируя процессы глюконеогенеза, гликогенолиза, протеолиза и липолиза, приводят к повышению образования и увеличению содержания в крови и тканях глюкозы, аминокислот, жирных кислот и глицерина, что крайне необходимо для будущих строительных процессов в травмированном организме,
• усиливает пролиферацию фибробластов, повышая их активность, в том числе увеличивая образование в них коллагена (то есть выполняя функции фактора клеточного роста),
• ускоряет образование и рост микрососудов в зонах повреждения, а также замещение дефектов тканей, вызванных как первичной, так и вторичной альтерацией (то есть стимулирует процессы репаративной регенерации) и т.д.,
• стимулирует гепатоциты, приводя к возрастанию образования белков острой фазы и увеличению их количества в биосредах организма, в том числе и в крови.

 

15.5. Роль фактора некроза опухолей a в развитии ответа острой фазы

 

Фактор некроза опухолей a (ФНОa) синтезируется макрофагами, нейтрофилами, звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами, Т-, В-лимфоцитами, натуральными киллерами. Обладая рядом различных эффектов, играет роль в защите от инфекций и опухолей, действуя в качестве иммуностимулятора и медиатора иммунного ответа. Его эффекты сходны с эффектами ИЛ-1. он участвует в развитии септического шока, апоптоза. В отличие от ИЛ-1 ФНОa активирует синтез метаболитов азота и их бактерицидный эффект, липопротеиновую липазу, что усиливает липолиз и может привести к развитию исхудания и даже кахексии.

При воспалении  цитокины секретируются последовательно: сначала интенсивно выделяется ФНОa,   затем -  ИЛ-1 и позже - ИЛ-6.

 

15.6. Роль интерлейкина-6 в развитии ответа острой фазы

 

Интерлейкин‑6 (ИЛ-6) вырабатывается не только основными и вспомогательными клетками иммунной системы (моноцитами, гистиофагами, лимфоцитами, эндотелиоцитами, астроцитами и клетками микроглии), но также многими клетками, не имеющими прямого отношения к иммунной системе (остеобластами, клетками стромы костного мозга, кератиноцитами, синовиальными клетками, хондроцитами, эпителиоцитами тонкой кишки, клетками Лейдига в яичках, фолликулярно-звездчатыми клетками гипофиза, клетками стромы эндометрия, клетками трофобласта и гладкими мышечными клетками кровеносных сосудов).

ИЛ-6 оказывает, как видно из таблицы 15-1, разнообразное и очень существенное влияние на многие органы (кровь, сердце, печень) и системы (иммунную, эндокринную, нервную).

Таблица 15-1

 

Влияние интерлейкина-6 на различные органы и системы организма

 

n\n	Органы и системы органов	Эффекты влияния ИЛ-6
1	Кровь	Пролиферация полипотентных кроветворных клеток-предшественников. Рост клеток миеломы и плазмоцитомы.
2	Сердце	Гипертрофия миокарда.
3	Печень	Стимуляция гепатоцитов. Индукция генов различных белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок, гаптоглобин, фибриноген).
4	Иммунная система	Дифференцировка и созревание В-лимфоцитов (фактор-2, стимулирующий В-лимфоциты). Выработка иммуноглобулинов В-лимфоцитами. Пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов.
5	Эндокринная система	Стимуляция термогенеза (эндогенный пироген). Стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Стимуляция секреции антидиуретического гормона (вазопрессина). Стимуляция секреции соматотропного гормона. Подавление функции щитовидной железы. Снижение уровня липидов в крови. Остеопороз (в постменопаузе или при гипогонадизме).
6	Нервная система	Дифференцировка нервных клеток. Развитие глиоза (у мышей трансгенных линий).

 

В частности, ИЛ-6 участвует в превращении В-лимфоцитов в плазмоциты, активирует Т-лимфоциты и гемопоэтические предшественники. Повышение продукции ИЛ-6 часто связано с повреждением тканей, вызванным различными повреждающими воздействиями (механическими, термическими, токсическими, ишемическими, микробными, аллергическими, аутоиммунными, опухолевыми, стрессорными).  ИЛ-6, как и ИЛ-1, оказывает пирогенное действие, его введение вызывает лихорадку, анорексию и общую слабость. Он активирует созревание мегакариоцитов и увеличивает количество тромбоцитов. Является основным индуктором синтеза белков острой фазы гепатоцитами. Стимулирует развитие плазмоцитов, вызывает гипергаммаглобулинемию и повышает количество иммуноглобулинов в крови.

С одной стороны, ИЛ-6 действует как мощный активатор гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, способствуя увеличению секреции АКТГ, СТГ и вазопрессина (АДГ), а с другой, - снижению продукции ТТГ и концентрации липидов в крови. Показано, что подкожное введение ИЛ-6 один раз в сутки в течение 7 дней приводит к значительному увеличению массы надпочечников и продукции глюкокортикоидов. Последние, по принципу отрицательной обратной связи, подавляют выработку ИЛ-6 (рис.15-1).

 

Продукцию ИЛ-6 тормозят также эстрогены, андрогены и сам ИЛ-6.

Выявлено также, что продукция ИЛ-6 повышается под влиянием ИЛ-1, ФНОa и катехоламинов. В свою очередь, ИЛ-6 тормозит продукцию как ИЛ-1, так и ФНОa.

В целом можно считать, что ИЛ-6, как и ИЛ-1, является одним из основных медиаторов реакции организма на повреждение ткани, отмечаемое при многих травматических, хирургических, воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Эти цитокины играют существенную роль в регуляции функций многих жизненно важных исполнительных и регуляторных систем. Нарушения, приводящие к стойкой гипер- или гипосекреции ИЛ-6, как и ИЛ-1, повышающие или снижающее их многообразные влияния, могут наблюдаться при различных заболеваниях и патологических процессах, в том числе при воспалениях, травмах, аутоиммунных и других процессах.

 

15.7. Белки острой фазы

 

Характерным для ООФ является увеличение синтеза в организме  и количества в плазме крови белков острой фазы, относящихся к иммуномодуляторам и медиаторам воспаления. Белки острой фазы – это плазменные протеины, образующиеся преимущественно в печени и обладающие как прямым, так и опосредованным бактерицидным и/или бактериостатическим действием. Кроме того, они являются хемоатрактантами, неспецифическими опсонинами и ингибиторами первичной альтерации. Эти белки относят к надежным маркёрам острого воспаления.

Белки острой фазы, концентрация которых в плазме увеличивается, называются позитивными белками острой фазы (фибриноген, сывороточный амилоид А и Р, С-реактивный белок), а концентрация которых уменьшается называются негативными белками острой фазы (преальбумин, альбумин, трансферин).

Содержание различных белков острой фазы в течение воспаления как минимум изменяется на 25% в ту или иную сторону.

Концентрация большинства позитивных белков острой фазы увеличивается на 50% и несколько выше, но уровни некоторых из них (например, сывороточного амилоида А (САА), С-реактивного белка (СРБ), сывороточного амилоида Р (САР) вырастают в 1000 раз.

Содержание так называемых негативных белков острой фазы уменьшается в плазме на протяжении процесса воспаления, чтобы позволить печени увеличить синтез индуцированных белков острой фазы. 

Основные белки острой фазы приведены в таблице 15-2.

Основными стимуляторами продукции белков острой фазы являются воспалительные цитокины, продуцируемые при воспалении: ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНО-a, интерферон-γ, транформирующий фактор роста β и, возможно, ИЛ-8. Эти цитокины, распространяясь с кровью, стимулируют гепатоциты печени, к синтезу и секреции белков острой фазы.  Этот ответ обеспечивает раннюю защиту и дает возможность организму распознавать чужеродные субстанции при инфекционном процессе, предваряя реализацию полноценного иммунного ответа.

В широком спектре системных реакций при воспалении выявляются два основных физиологических ответа, которые рассматриваются как ассоциированные собственно с  острым воспалением. Первый включает изменение температуры, заданной гипоталамусом, с развитием фебрильного ответа (лихорадки). Второй включает в себя изменения метаболизма и генной регуляции в печени. Считается, что три цитокина, выделяющиеся в месте тканевого повреждения – ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОa,  регулируют фебрильный ответ, как защитный механизм.

 

Таблица 15-2

Основные группы и виды белков острой фазы

 

Группа белков острой фазы	Виды белков острой фазы
Позитивные
Основные	Сывороточный амилоид А, С-реактиный белок, сывороточный амилоид Р
Компоненты системы комплемента	С2, С3, С4, С5, С9, В, ингибитор С1, С4-связывающий протеин
Факторы свертывания крови	Фибриноген, фактор Виллебранда
Ингибиторы протеиназ	a1-антитрипсин, a1-антихимотрипсин, a2-антиплазмин, кофактор гепарина II, ингибитор активатора плазминогена I
Металл-связывающие белки	Гаптоглобин, гемопексин, церулоплазмин, магниевая супероксиддисмутаза
Другие белки	α1 кислый гликопротеин, гемоксигеназа, манннозосвязывающий белок, лейкоцитарный протеин I, липополисахарид-связывающий белок
Негативные	Альбумин, преальбумин, трансферин, апоАI, апоAII, a2-НS-гликопротеин, ингибитор интер-a-трипсин,  гликопротеин, богатый гистидином

 

 

Эти цитокины опосредуют лихорадку через индукцию  синтеза простагландина Е₂. В то же самое время ИЛ-1 и ИЛ-6 могут действовать на гипофизарно-надпочечниковую ось, вызывая синтез АКТГ и индуцируя продукцию кортизола, которые по механизму отрицательной обратной связи ингибируют экспрессию цитокиновых генов.

Одним важным аспектом ООФ является то, что данный ответ представляет динамический гомеостатический процесс, в который в дополнение к сердечно-сосудистой, иммунной, эндокринной и центральной нервной системам вовлечены и другие основные системы организма. Обычно ООФ длится несколько дней. Однако, в случае хронического или повторного воспаления его продолжительность изменяется, и ООФ может вносить вклад в расширение и углубление воспаления и развитие осложнений, например, сердечно-сосудистых болезней или амилоидоза, или др.

Другим важным аспектом ООФ является значимое изменение биосинтетических функций печени. В норме печень синтезирует определенный набор плазменных белков, многие из которых выполняют важные функции.  Содержание многих из этих белков увеличивается при ООФ, поэтому их называю белки острой фазы. Хотя большинство белков острой фазы продуцируются гепатоцитами, некоторые выделяются другими клетками, например, моноцитами, эндотелиоцитами, фибробластами и адипоцитами. 

В острой фазе воспаления повышается синтез более чем 40 белков, обладающих, в зависимости от природы стимула, провоспалительными или противовоспалительными свойствами. Белки острой фазы воспаления играют важную роль в репарации тканей, связывают протеолитические ферменты, регулируют клеточный и гуморальный иммунитет. Увеличение концентрации реактантов острой фазы является приспособительной реакцией, направленной на ликвидацию патологического процесса.

В частности, установлено, что компоненты системы комплемента участвуют не только в процессе накопления микро- и макрофагов в месте воспаления, но и в уничтожении патогенных микроорганизмов. С-реактивный белок (основной белок острой фазы воспаления) связывает различные патогенные факторы и продукты распада поврежденных клеток, способствует опсонизации этих веществ и активирует систему комплемента. С этой точки зрения, повышение синтеза белков острой фазы под влиянием ИЛ-6 можно считать защитным механизмом, ограничивающим повреждение тканей.

 Многочисленные клинико-экспериментальные исследования показали важную роль белков острой фазы в адаптации организма. Обладая широким спектром биологической активности, белки острой фазы участвуют в адаптационных реакциях макроорганизма, обеспечивая многие его гомеостатические функции (табл. 15-3).

Белки острой фазы имеют широкий спектр активности, способствующий развитию защиты организма-хозяина. В частности, они могут прямо нейтрализовывать флогогенные вещества; помогают минимизировать масштабы локального тканевого повреждения; способствуют очищению очага от продуктов клеточно-тканевого распада и чужеродных веществ; восстанавливают поврежденную ткань; принимают участие в активизации репаративной регенерации поврежденных тканей. Следует отметить, что факторы свертывания крови, например фибриноген, также играют существенную роль в заживлении раны.

 

 

Таблица 15- 3

Физиологические функции основных белков острой фазы

 

Физиологические функции	Белки острой фазы
Ингибирование протеолиза	Макроглобулины, α1-протеиназный ингибитор (α1-антитрипсин), α1-антихемотрипсин, ингибитор α-трипсина, α1-острофазный глобулин, гаптоглобин.
Свертывание крови и фибринолиз	Фибриноген, α1-гликопротеиновая кислота, и    α2-антиплазмин, С1-инактиватор, сывороточный амилоид Р.
Элиминация из организма чужеродных материалов	С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, сывороточный амилоид Р, С3-комплемент, фибриноген.
Модуляция иммунного ответа организма	Протеиназные ингибиторы, С-реактивный белок, С3-комплемент, α2-HS-гликопротеин, α1-гликопротеиновая кислота, фибриноген, гаптоглобин.
Противовоспалительные функции	Протеиназные ингибиторы, фибринопептиды, гаптоглобин, церулоплазмин.
Связывание и транспорт биологически активных компонентов	Гаптоглобин, гемопексин, франсферрин, церулоплазмин, преальбумин, альбумин, α1-гликопротеиновая кислота, макроглобулины.

 

Ингибиторы протеиназ нейтрализуют лизосомальные ферменты, выделившиеся активированными нейтрофилами и макрофагами, контролируя активность провоспалительного ферментного каскада.  Увеличение уровней некоторых металлсодержащих ферментов предотвращает потерю железа при инфекции или травме, также минимизируя уровень гемового железа, необходимого бактериям, и действуя как ловушка для свободных радикалов кислорода.   

 

Компоненты активированного комплемента выполняют 5 полезных природных защитных функций, которые включают в себя: 

1. Запуск воспаления. Наиболее эффективно действует в запуске  воспаления C5a компонент комплемента. Он вызывает:

- дегрануляцию тучных клеток, сопровождающуюся увеличением образования гистамина, приводящего к  вазодилатации и повышению сосудистой проницаемости;

- увеличение экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах  и эндотелиоцитах, в результате чего лейкоциты могут выходить из сосудов и эмигрировать в ткани;

- выделение нейтрофилами кислородных радикалов для экстрацеллюлярного киллинга;

- индукцию лихорадки.

В меньшей степени способствуют развитию воспаления C3a и C4a компоненты комплемента.

1. Активизация хемотаксиса фагоцитов в очаг воспаления. Фактор C5a также функционирует как хемоаттрактант для фагоцитов (последние начинают двигаться  по направлению более высокого содержания C5a в поврежденных структурах и впоследствии прикрепляются через CR1 рецепторы к C3b молекулам, находящимся на поверхности антигена).
2. Опсонизация – обеспечение прикрепления антигенов к фагоцитам. Фактор C3b и  в меньшей степени C4b в очаге воспаления могут функционировать как опсонины, т.е они могут обеспечивать прилипание антигенов к фагоциту:  одна часть C3b связывается с белками и полисахаридами на микробной поверхности, другая - взаимодействует с CR1 рецепторами фагоцитов, B-лимфоцитов и дендритных клеток для усиления фагоцитоза. Установлено, что фактор C3b не взаимодействует с клетками собственного организма, но обладает способностью взаимодействовать с микробными клетками. C3a и C5a компоненты увеличивают экспрессию C3b рецепторов на фагоцитах и повышают их метаболическую активность.
3. Лизис грам-негативных бактерий клеток человека, имеющих чужеродные эпитопы. Установлено, что комплекс C5b6789_n функционирует как мембран-атакующий комплекс, который обеспечивает формирование пор в клетках-мишенях с последующим разрушением грам-отрицательных бактерий и собственных клеток организма, пораженных вирусом, а также опухолевых клеток и др.
4. Удаление вредных иммунных комплексов из организма. Факторы C3b и, в меньшей степени, C4b помогают удалять вредные иммунные комплексы, прикрепляя последние посредством CR1 рецепторов на эритроцитах. Затем происходит уничтожение вредных иммунных комплексов фиксированными фагоцитами селезенки.

 

 

15.9. Основные изменения в периферической крови

 при ответе острой фазы

 

Они сопровождаются, в частности, ускорением СОЭ, развитием лейкоцитоза и лимфоцитоза.

Ускорение СОЭ сопровождается повышением содержания фибриногена и глобулинов в крови при одновременном снижении уровня альбуминов. Это может наблюдаться при воспалительных, особенно гнойных, процессах, бактериальных инфекциях, ревматизме, лептоспирозе, опухолях с распадом ткани, диспротеинемиях. При вирусных инфекциях, туберкулезе, брюшном тифе и паратифе, развитие ускорения СОЭ может запаздывать. СОЭ ускоряется как при обширных, так и  при локальных воспалительных, инфекционных, ревматических и опухолевых процессах, сопровождаемых диспротеинемиями.

Лейкоцитоз и его вид при ООФ зависит от вида и стадии основного заболевания.

Чаще развивается выраженный нейтрофильный лейкоцитоз с регенеративным ядерным сдвигом влево, последний возникает при различных бактериальных инфекциях, ревматизме, скарлатине, пневмониях  и др. Нейтрофильный лейкоцитоз выявляется при многих и неинфекционных процессах (в частности, при различных опухолях, особенно с метастазами в кости, при интенсивных термических и механических травмах,  интоксикациях, инфаркте миокарда, уремии, диабетической коме и др.)  и сопровождается  ядерным сдвигом влево (регенеративным или регенеративно-дегенеративным). В лейкоцитах нередко обнаруживаются различные токсические морфологические изменения (пикноз ядер, токсическая зернистость  цитоплазмы, базофильные тельца Князькова-Деле и др.).

Ряд инфекций протекает с лейкопенией: брюшной тиф, паратиф, бруцеллез, лихорадка денге, болезнь Фелти, туберкулез селезенки,  гистоплазмозкорь, краснуха, грипп.

Эозинофильный лейкоцитоз может развиваться при различных аллергических заболеваниях и реакциях (при трихинеллезе, эозинофильном легочном инфильтрате, фибропластическом париетальном эндокардите Леффлера, метастазирующей экзокринной аденоме поджелудочной железы, шистозомиазе).

Базофильный лейкоцитоз развивается при различных опухолях, особенно, злокачественных, гемобластозах и др.

Моноцитарный лейкоцитоз отмечается при инфекционном мононуклеозе, возвратном тифе,  калаазаре, эозинофильной лихорадке, а также в некоторые стадии септического эндокардита, оспы, эпидемического паротита, лимфогранулематоза.

Лимфоцитоз также зависит от вида и стадии основного заболевания. Он может быть связан с увеличением количества малых лимфоцитов, например, при брюшном тифе (особенно в его стадию выздоровления), бактериальной пневмонии, бруцеллезе и др. Лимфоцитоз обычно наблюдается при различных хронических инфекциях: бактериальная инфекция, туберкулез, сифилис, ревматизм, герпетическая инфекция, хламидиоз. Лимфоцитоз с увеличением средних и больших лимфоцитов с широкой базофильной цитоплазмой характерен для вирусных пневмоний и гепатитов.