Обязательными участниками воспаления являются стенки микроциркуляторного русла (артериол, прекапилляров, капилляров, посткапилляров, венул), особенно их эндотелиоциты, межклеточное вещество с различными стромальными клетками (особенно фибробластами) поврежденных тканей и органов, мигрирующие в очаг воспаления лейкоциты (особенно нейтрофилы, моноциты и лимфоциты), белки поврежденных тканей и плазмы, и, особенно, разнообразного происхождения медиаторы воспаления (лат. mediator – посредник).
Именно медиаторам воспаления принадлежит особо значимая роль в развитии многообразных процессов в очаге воспаления (характере и выраженности вторичной альтерации, сосудистых реакций, экссудации, эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, расстройств метаболических процессов, взаимодействия между собой клеток и субклеточных структур, пролиферации и репаративной регенерации и др.). К медиаторам воспаления относятся различные по химическому строению, интенсивности, длительности действия и месту образования ФАВ. Эти ФАВ опосредуют многообразное действие на организм как самих флогогенных факторов, так и патогенетических факторов, формирующихся в динамике воспаления.
Следует отметить, что все медиаторы синтезируются в тех или иных клетках.
Причем одни (клеточные) медиаторы образуются и выделяются в очаг воспаления в функционально активном состоянии (гистамин, серотонин, ацетилхолин, норадреналин, простагландины Е и I, тромбоксан В2, лейкотриены, продукты ПОЛ и др.
Другие медиаторы - в функционально неактивном состоянии, в виде предшественников, которые под влиянием соответствующих промоторов в гуморальных средах (преимущественно в плазме) становятся физиологически активными и затем уже поступают в очаг воспаления или какие-либо другие структуры организма (кинины, компоненты системы комплемента, факторы системы гемостаза).
Третьи образуются в лейкоцитах (гранулоцитах, моноцитах, лимфоцитах) как, циркулирующих в крови, так и усиленно мигрирующих в очаг повреждения клеточно-тканевых структур (интерлейкины - ИЛ, интерфероны - ИФ, хемо- и лейкокины, гидролазы, катионные белки, кейлоны, фибронектин, оксид озота и др.).
С учетом сказанного, по месту приобретения физиологически активного состояния медиаторы воспаления делят на 3 группы: 1) клеточные (локальные, образующиеся в месте повреждения), 2) плазменные, 3) лейкоцитарные (промежуточные).
Клеточные медиаторы воспаления преимущественно образуются :
{C}- лаброцитами (тучные клетки, тканевые базофилы, мастоциты);
{C}- тромбоцитами,
{C}- клетками соединительной ткани,
{C}- клетками эпителиальной ткани,
{C}- клетками нервной ткани.
К клеточным медиаторам воспаления относятся:
{C}- биогенные амины (гистамин, серотонин);
{C}- нейромедиаторы (норадреналин, ацетилхолин);
{C}- простагландины (А, В, С, Д, Е, F, I), главным образом, Е2 и I1,2;
{C}- тромбоксаны, преимущественно типа А2;
{C}- факторы активации тромбоцитов;
{C}- лейкотриены (А, В, С, Д, Е), главным образом, типа В4 являются продуктами липоксигеназного превращения арахидоновой кислоты;
{C}- продукты свободно-радикального перекисного окисления липидов мембран клеток (перекиси, гидроперекиси, альдегиды, активные формы кислорода и др.);
{C}- нуклеотиды (АТФ, ц АМФ, ц ГМФ и др.);
{C}- нуклеозиды (аденозин и др.);
{C}- кейлоны и антикейлоны;
{C}- гидролазы поврежденных клеточно-тканевых структур;
- оксида азот эндотелиоцитов и др.
К плазменным медиаторам воспаления относятся:
{C}- кинины (брадикинин, каллидин);
{C}- компоненты системы комплемента;
{C}- факторы системы гемостаза (участвующие в изменении активности свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем крови).
К промежуточным медиаторам воспаления относятся цитокины (ранее именовавшиеся монокинами и лимфокинами); в частности:
{C}- интерлейкины (ИЛ): ИЛ-1a, ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ -6, ИЛ -8, ИЛ–10, ИЛ-12, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-22; ИЛ-1 – рецепторный антагонист;
{C}- интерфероны (ИФ): ИФ-a, ИФ-b, ИФ-g;
{C}- хемокины – факторы хемотаксиса гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов;
{C}- лейкокины (лизосомальные гидролазы, катионные белки, белки острой фазы, фибронектин и др.);
{C}- кейлоны и антикейлоны и т.д.
{C}- митогенные факторы – факторы, стимулирующие деление клеток;
{C}- факторы роста – факторы, стимулирующие рост клеток и тканей;
{C}- факторы некроза опухолей (особенно ФНО a);
{C}- колониестимулирующие факторы – факторы, активирующие КОЕ белого, красного и тромбоцитарного ростков костного мозга;
{C}- бактерицидные, цитолитические и другие факторы;
{C}- оксида азот макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов.
14.8.8. Биологические эффекты МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ
Локальные (клеточные) медиаторы воспаления
К ним относятся различные ФАВ, в частности, гистамин, серотонин, ацетилхолин, норадреналин (НА), простагландины (ПГ), простациклин, тромбоксан, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), лейкотриены (ЛТ), продукты свободнорадикального перекисного окисления (ПОЛ) и др.
Гистамин накапливается в поврежденных тканях преимущественно в результате дегрануляции тучных клеток, базофилов и тромбоцитов. Гистамин, активируя в малых концентрациях Н1 – рецепторы, а в больших концентрациях Н2 – рецепторы, вызывает многообразные местные нарушения (вазодилатацию в большинстве органов и тканей и вазоконстрикцию в легких; повышение проницаемости микрососудов, особенно венул, в различных органах; активацию миграции гранулоцитов и моноцитов из крови в очаг воспаления; увеличение образования простагландинов и циклических нуклеотидов). С действием гистамина связаны в организме и общие расстройства (жжение, зуд, боль и др.).
Серотонин накапливается в поврежденных тканях в результате дегрануляции тромбоцитов, базофилов и тучных клеток. Серотонин сначала вызывает сужение, а потом - расширение микрососудов, особенно, венул, сопровождающемся еще большим (в 10-50-100 раз), чем у гистамина, повышением их проницаемости, а также активацией процесса тромбообразования и возникновением ощущения боли и жжения.
Нейромедиаторы (АХ и НА), и гормоны (А и НА) всегда обнаруживаются в биосредах в повышенных количествах в начале воспаления. Первые выделяются соответствнно окончаниями парасимпатических и симпатических нервных волокон, вторые - хромаффинной надпочечниковой и вненадпочечниковой тканью. АЦХ через активизацию соответствующих М- и Н – холинорецепторов, НА и А через возбуждение a – и b – адренорецепторов вызывают в очаге воспаления и за его пределами самые разнообразные изменения.
Катехоламины (НА, А) через a – адренорецепторы повышают тонус гладко-мышечных клеток микрососудов, преимущественно артериол, что приводит к развитию ишемии, вплоть до ишемического стаза. Через b2 - и b1 - адренорецепторы НА и А активизируют процессы гликогенолиза, гликолиза, липолиза, липопероксидации и т.д.
Ацетилхолин, во-первых, снижает тонус миоцитов микрососудов, главным образом, артериол, что приводит к развитию артериальной гиперемии; во-вторых, активизирует процесс эмиграции лейкоцитов и их фагоцитарную активность; в-третьих, стимулирует процесс пролиферации, а значит – заживление поврежденных структур.
Простагландины, простациклин, тромбоксаны, фактор активации тромбоцитов и лейкотриены, именуемые липидными медиаторами воспаления, образуются из высших ненасыщенных жирных кислот (арахидоновой, линолевой, леноленовой). Эти кислоты, являющиеся составной частью фосфолипидов мембран различных клеток (особенно эндотелиоцитов и тучных клеток) образуется в результате активизации фермента фосфолипазы. Образование простагландинов, простациклина, тромбоксана А2 идет по циклоксигеназному пути, а лейкотриенов – по липооксигеназному пути.
В очаге воспаления особенно увеличивается количество простагландинов (ПГ) типа Е и I, которые не только являются важными внутри – и межклеточными передатчиками информации, но и способны расширять микрососуды, усиливать экссудацию, стимулировать эмиграцию лейкоцитов и их фагоцитарную активность.
При повышении продукции других простагландинов, особенно ПГF2a, отмечается спазм гладкомышечных клеток микрососудов, торможение развития экссудации, уменьшение вторичной альтерации и активизация заживления раны.
Фактор активации тромбоцитов, усиленно образующийся в очаге воспаления, помимо повышения функциональной активности этих клеток, сопровождается усилением процесса тромбообразования в сосудах и развитием сильного спазма микрососудов.
Лейкотриены, образующиеся в очаге воспаления, обладают резко выраженной способностью вызывать спазм микрососудов (особенно, артериол), а также гладких мышц бронхиол и пищеварительного тракта. Одновременно они повышают проницаемость мембран и активизируют процессы хемотаксиса лейкоцитов.
Продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов (радикалы, перекиси, гидроперекиси липидов, альдегиды, Шиффовы основания и др.) также занимают важное место в патогенезе воспалительного процесса. В зависимости от степени повышения количества этих липидных продуктов могут наблюдаться как обратимые, так и необратимые расстройства в очаге воспаления.
При умеренном увеличении их количества наблюдается и умеренное повышение активности различных ферментов, проницаемости микрососудов, фагоцитоза, пролиферации.
При резко выраженном увеличении их количества, отмечается резкое повышение проницаемости мембран клеток вплоть до их разрывов, выраженные повреждения мембранных рецепторов, угнетение и извращение метаболических процессов из-за развития дисферментемии, торможение фагоцитоза, ослабление и извращение процесса пролиферации.
Кейлоны (англ. кеу - ключ и long – единственный) - низкомолекулярные белки и гликопротеиды, являющиеся медиаторами межклеточного взаимодействия в пределах отдельных тканей. Выделяясь делящимися клетками кейлоны тормозят в окружающих (соседних) клетках реакции митоза, скорость синтеза нуклеиновых кислот и белков. При воспалении они играют наибольшую роль в регуляции процесса пролиферации. Активность кейлонов регулируется (тормозится) антикейлонами.
Гидролазы различных поврежденных в очаге воспаления клеточно-тканевых структур организма представлены различными гидролитическими ферментами, участвующими в развитии альтерации, нарушений местного кровообращения (артериальной и венозной гиперемии, а также, ишемии и стаза), экссудации, эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, очищения очага воспаления от поврежденных и погибших клеточно-тканевых структур и замещения их пролиферирующими клетками.
Оксида азот - важный медиатор воспаления, образующийся, главным образом, эндотелиоцитами кровеносных сосудов и оказывающий сильное вазодилататорное действие.
Плазменные медиаторы воспаления
Они представлены кининами; компонентами системы комплемента; факторами системы гемостаза (изменяющими свертывание, антисвертывание и фибринолиз крови).
Кинины – различные ФАВ (брадикинин, каллидин и др.), которые образуются в плазме из кининогенов, синтезирующихся в печени и других органах под влиянием протеаз (калликреинов или кининогеназ), и одновременно разрушаются под действием карбоксипептидазных ферментов (кининаз). В очаге воспаления калликреины образуются из прекалликреинов под влиянием активаторов (ацидоз, катехоламины, фактор Хагемана, трипсин, плазмин, катепсины, урокиназа и др.).
Кинины оказывают мощное влияние на состояние микроциркуляторного русла. В частности, они резко (более чем в 10 раз, по сравнению с гистамином) повышают проницаемость стенок микрососудов (иногда до развития микрогеморрагий), стимулируют образование экссудата, расширяют артериолы (вызывая развитие артериальной гиперемии), активизируют процесс эмиграции лейкоцитов из крови в поврежденные ткани. Под влиянием повышенного количества кининов активизируется ноцицептивная система, формирующая болевые ощущения и различные реакции организма на него.
Компоненты системы комплемента либо поступают в очаг воспаления из синтезировавших их органов (главным образом, печени), либо из поступивших сюда мононуклеаров. Активизированные в поврежденных тканях компоненты данной системы (особенно С3а и С5а), повышают проницаемость микрососудов, активируют процессы хемотаксиса лейкоцитов и опсонизации объектов фагоцитоза, обладают бактерицидным и цитолитическим действием и т.д.
Факторы системы гемостаза в виде прокоагулянтов и коагулянтов, проантикоагулянтов и антикоагулянтов, плазминогена и плазмина, усиленно образуются в очаге повреждения различных клеток, тканей, в том числе эндотелия сосудов и клеток крови. Они занимают важное место в характере и степени развития местных и системных нарушений в организме.
Активизация системы коагуляции сопровождается образованием тромбов и тромбоэмболов, вызывающих расстройства местного кровообращения (ишемию, венозную гиперемию, стаз), нарушения процессов метаболизма, развитие дистрофических, некробиотических и некротических процессов. Активизация антисвертывающей системы и системы фибринолиза предупреждает образование тромбов, способствует геморрагиям, приводит к гипоксии и также к развитию деструктивно-дистрофических процессов в очаге воспаления.
Среди различных факторов гемостаза важное место занимает образующийся в очаге повреждения активизированный фактор Хагемана, который способен усиливать коагуляционный гемостаз и активизировать также кининовую и фибринолитическую системы.
Промежуточные медиаторы воспаления
Источником их образования являются, главным образом, лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы, моноциты, лимфоциты), часть из которых трансформируется в тканевые клетки (гистиофаги).
К медиаторам, образующимися лейкоцитами, внедренными в очаг повреждения тканей, относятся различные по строению и действию ФАВ, главным образом, групп цитокинов и лейкокинов.
Цитокины - это большая группа местных медиаторов, которые, взаимодействуя друг с другом и с разнообразными поврежденными и неповрежденными клеточно-тканевыми структурами организма, во 1-х, проявляют самые многообразные виды биологической активности; во 2-х, играют разную роль в развитии острого и хронического воспаления, его местных и системных реакций; в 3-х, участвуют в развитии не только воспаления, но и иммунитета, аллергии и аутоиммунных заболеваний и т.д.
Общие закономерности действия цитокинов
Зависимость биосинтеза цитокинов от функционального состояния клеток. Цитокины являются маркерами тканевого повреждения, особенно связанного с воздействием на организм АГ. В нормальных условиях секреция отдельных типов цитокинов осуществляется только в небольших количествах.
Локальность действия. У цитокинов доминируют паракринные и аутокринные эффекты, реализующиеся преимущественно на территории реагирующих лимфоидных органов и в очаге воспаления. Однако при выраженном воспалении происходит накопление некоторых цитокинов в крови, достаточное для реализации их дистантных эффектов.
Тотальность действия на различные виды клеток. Отдельные (ключевые) цитокины вовлекают в процесс воспаления и поствоспалительной регенерации различные типы и неиммунокомпетентных клеток. Подавляющие большинство клеток организма могут в норме или после преактивизации экспрессировать рецепторы к тем или иным цитокинам. Например, рецепторы к ФНОα выявляются практически на всех ядросодержащих клетках человека.
Полифункциональность действия цитокинов определяется локализацией их рецепторов на различных типах клеток, а в некоторых случаях и несколькими типами рецепторов у одного цитокина. Поэтому в зависимости от локализации клеток-мишеней, изменений экспрессии рецепторов и сопутствующего влияния других регуляторных факторов действие отдельных цитокинов может отличаться не только разнообразием регуляторных эффектов, но и их неоднозначностью, вплоть до противоположности их эффектов в различных средовых ситуациях.
Условность действия цитокинов на клетки-мишени. Рецепция тех или иных типов цитокинов определяется характером активации клетки. Поэтому действие одного и того же цитокина на один и тот же тип клеток, но находящихся в ином функциональном состоянии, может быть неоднозначным. Таким образом, цитокины образуются активированными клетками для оказания влияния в основном на предварительно активированные клетки.
Кооперативность действия. Для осуществления регуляторных эффектов на свои клетки-мишени цитокины действуют комплексно, последовательно, поэтапно и при обязательном взаимодействии с другими регуляторными факторами АГ-специфичной или АГ-неспецифичной природы.
Избыточность действия. Действие большинства цитокинов дублируется друг другом через наличие общих рецепторов или систем внутриклеточных регуляторных посредников у разных типов рецепторов. Поэтому «выпадение» действия отдельных цитокинов, например, вследствие генетических аномалий, как правило, не приводит к фатальным последствиям.
Тотальность и избирательность продукции. Продуцировать те или иные типы цитокинов способен очень широкий круг активированных клеток организма. Однако с наибольшей интенсивностью и широтой спектра их представителей цитокины продуцируют Т-хелперы (Тх) и «воспалительные» макрофаги, а также другие типы лейкоцитов, эндотелиоциты 2-го типа (выстилающие посткапиллярные венулы), активированные мастоциты, кератиноциты и даже другие типы эпителиоцитов, клетки макроглии, фибробласты, дендроциты и некоторые другие клетки.
Необходимо учитывать, что различные цитокины, обладая широким спектром функциональной активности, могут дублировать свои эффекты по одним позициям и конкурировать по другим. Причем многие цитокины проявляют конкретные регуляторные эффекты только в определенной дозовой зависимости и комбинации с другими регуляторными факторами (и не только цитокиновыми).
Краткая характеристика основных цитокинов
Ведущими лейкоцитарными цитокинами считаются: интерлейкины, интерфероны, хемокины, белки, фибронектины, оксида азот.
Интерлейкины (ИЛ) – большая группа, различных белковых веществ (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-!0, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-22 и др.), способных:
{C}- активизировать хемотаксис различных лейкоцитов: Β – лимфоцитов (ИЛ-1, ИЛ-6), Т-лимфоцитов (лимфотоксин), Т-хелперов (ИЛ-16), нейтрофилов (ИЛ-8), эозинофилов (хематакический фактор А), тромбоцитов (фактор, активизирующий тромбоциты) и др;
{C}- стимулировать синтез простагландинов эндотелиоцитами и повышать их адгезивную способность (ИЛ-1, ФНОα, ИФ-γ и др.);
{C}- дестабилизировать лизосомы лейкоцитов (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.);
{C}- повышать активность нейтрофилов и макрофагов (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ФНОa и др.);
{C}- индуцировать пролиферацию, дифференцировку и созревание различных клеток, особенно, соединительно-тканных, эпителиальных, гладкомышечных, эндотелиоцитов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОa и др.);
{C}- стимулировать процессы деления и созревания гемопоэтических клеток через образование колониестимулирующих факторов гранулоцитов, лимфоцитов и др. (при помощи ИЛ-1, ИЛ-3, ФНОα и др);
{C}- активизировать адгезию, агрегацию тромбоцитов и свертываемость крови (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОα и др.);
{C}- участвовать в формировании лихорадки (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОa);
{C}- участвовать в формировании боли (ИЛ-1b);
{C}- активизировать процессы распада некротизированных и чужеродных, особенно опухолевых клеток (ФНОa, лимфотоксин и др.);
Большинство интерлейкинов являются провоспалительным факторами.
У ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-22 и ИЛ-18 (без присутствия ИЛ-12 и ИЛ-ра – рецепторного антагониста ИЛ-1) выявлены отчетливые противовоспалительные свойства. Показано, что в синтезе и индукции противовоспалительных ИЛ принимают участие преимущественно нейтрофильные гранулоциты.
Особое участие в формировании гнойных очагов при воспалении принимает ИЛ- 8, а в индукции белков острой фазы - ИЛ- 6.
Маркером поспаления, а не только и не столько наличия опухоли, является ФНОa. Последний вместе с ИЛ-1 наиболее ответственен за развитие характерных для шока нарушений: артериальной гипотензии, некроза почечных канальцев, метаболического ацидоза и др. Развитие СПИДа также характерезуется значительным увеличением ФНОa. ФНОa принадлежит важная роль в развитии различных видов хронического воспаления, особенно на фоне повышенной температуры тела. К центрогенным эффектам ФНОa относятся: энцефалопатия, усиление сонливости, снижение аппетита и массы тела, активация остеопороза, прогрессирующая анемия (как результат угнетения гемопоэтинов) и др.
В развитии аутоиммунных процессов, характерных для различных хронических воспалительных заболеваний также большое значение отводят цитокинам, особенно ИЛ-1b и ФНОa.
Важно отметить, что ряд цитокинов, особенно интерлейкинов, обладает полифункциональностью действия не только на процессы альтерации, экссудации, хемотаксиса и эмиграции лейкоцитов, тромбообразования и других отмеченных выше биологических эффектов, характерных для воспаления, но и на процессы репарации поврежденных тканей. В частности, ИЛ-1 стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток, кератиноцитов, астроцитов, а также пролиферацию и дифференцировку фибробластов и синтез ими коллагена. ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα, трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ) также оказались способными активизировать пролиферацию эндотелиоцитов, кератиноцитов, фибробластов и синтез ими коллагена. Помимо этого ИЛ-6 стимулирует пролиферацию гепатоцитов, пролиферацию и дифференцировку остеобластов, рост нервов (через активацию фактора роста нервов); ИЛ-8 – также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, а ТФРβ – способствует дифференцировке кератиноцитов и моноцитов в гистиомакрофаге, но угнетению пролиферации кератиноцитов.
Интерфероны (ИФ) – различные гликопротеины, вырабатываемые разными лейкоцитами (a– и g – ИФ) и фибробластами (b–ИФ), особенно, при инфицировании организма вирусами. ИФ, наряду с мощной противовирусной активностью, активируют функции макрофагов, стимулируют фагоцитоз, и цитотоксическую активность лейкоцитов, усиливают прокоагуляционную активность эндотелия микрососудов, участвуют в развитии аллергических и иммунных реакций организма.
Хемокины - различные низкомолекулярные секреторные пептиды, в наибольшей степени регулирующие эмиграцию и передвижение лейкоцитов в очаге воспаления.
