Врожденные пороки развития являются частыми и, как правило, тяжелыми страданиями, занимающими одно из первых мест в структуре детской заболеваемости, перинатальной и ранней детской смертности. Врожденный порок развития (ВПР) — стойкое морфологическое изменение органа, части органа или участка тела, выходящее за пределы нормальных вариаций строения и нарушающее их функцию.
Процессы формирования пороков в эмбриогенезе обозначаются как тератогенез . К тератогенам, или тератогенным факторам, относят только те средовые факторы, которые нарушают эмбриональное развитие, воздействуя в течение беременности.
Причины пороков развития различны. ВПР могут возникать как результат мутации, либо как следствие воздействия тератогенных факторов, либо как результат сочетания воздействий на предрасположенный к дефекту организм.
Можно выделить следующие причины пороков.
Эндогенные (внутренние) факторы.
Мутации,
На их долю приходится более 30% всех пороков. В зависимости от уровня, на котором произошла мутация, различают: генные мутации, составляющие около 20% от всех пороков (например, расщелина губы и нёба как одно из клинических проявлений синдрома Ван дер Вуда); хромосомные и геномные мутации, составляющие примерно 10% (например, порок сердца при синдроме Дауна).
Эндокринные заболевания и метаболические дефекты.
Эти болезненные отклонения могут приводить к самопроизвольным выкидышам или нарушать морфологическую дифференциацию органов плода. Так, наблюдается возникновение пороков при сахарном диабете, некоторых опухолях, фенилкетонурии, других нарушениях обмена у матери.
«Перезревание» половых клеток.
Это явление обусловлено десинхронизацией процессов овуляции и оплодотворения. Возможно перезревание как яйцеклеток, так и сперматозоидов. Как результат — возникновение анеуплоидии, триплоидии.
Возраст родителей:
— возраст отца. Установлена зависимость частоты некоторых пороков (например, расщелины губы и нёба) и аутосомно-доминантньгх наследственных заболеваний (например, ахондроплазии) от возраста отца;
— возраст матери. Пороки дыхательной системы чаше отмечаются у детей, рожденных юными матерями. У матерей старших возрастных групп увеличена вероятность рождения ребенка с геномными мутациями.
Экзогенные (средовые) факторы. При этом пороки обусловлены действием тератогенных факторов непосредственно на эмбрион или плод. На долю таких пороков приходится менее 5%.
Физические факторы. Это:
— радиационные, вибрационные, шумовые и температурные воздействия; механические факторы, имеющие сравнительно большее значение;
— амниотические сращения (тяжи Симонара), которые могут приводить к перетяжкам на конечностях, вызывая гипоплазию или ампутацию дистальных отделов;
— маловодие, которое может приводить к развитию пороков конечностей, гипоплазии нижней челюсти и др.;
— крупные миомы матки, препятствующие нормальному развитию эмбриона или плода.
Химические факторы. Это:
— некоторые лекарственные вещества: например, при приеме будущей матерью противосудорожного препарата возможно у ребенка возникновение расщелины губы и нёба, микроцефалии, гипоплазии ногтей и концевых фаланг пальцев, деформации носа; при приеме талидомида (транквилизатор) — возникновение пороков верхних и нижних конечностей, расщелииы губы и нё'ба;
— химические вещества, применяемые в быту или используемые в промышленности. Например, употребление алкоголя беременной женщиной может вызвать развитие алкогольной эмбрио-фетопатии. Эмбриотоксическими свойствами обладают и многие другие широко применяемые в промышленности соединения: бензин, бензол, фенол, соли тяжелых металлов.
Биологические факторы. К ним относятся вирусы. Известны тератогенные эффекты вируса краснухи и цитомегаловирусной инфекции. Так, вирус коревой краснухи вызывает поражение центральной нервной системы, пороки органов зрения и слуха.
Совместное воздействие генетических и средовых факторов. Пороки данной природы носят мультифакториальный характер. Доля пороков, вызванных таким факторами, составляет примерно 50%.
В зависимости от объекта и времени воздействия повреждающих факторов различают:
гаметопатии — результат поражения половых клеток, приводящего к нарушению наследственных структур. К гаметопатиям относятся все наследственно обусловленные врожденные пороки, в основе которых лежат мутации в половых клетках родителей больного.
бластопатии— результат поражения бластоцисты, т.е. зародыша в период первых 15 дней после оплодотворения (до завершения дифференциации зародышевых листков). Следствием бластопатии являются двойниковые пороки (сросшиеся близнецы), циклопия (наличие одного или двух слившихся глазных яблок в одной орбите, расположенной по средней линии лица). Часть мозаичных форм хромосомных болезней — также результат бластопатии;
эмбриопатин— результат воздействия тератогенного фактора на эмбрион в период с 16-го дня до 8—9-й недели беременности. К этой группе относятся талидомидные, диабетические, алкогольные и некоторые медикаментозные эмбриопатии, а также пороки, обусловленные вирусом краснухи.
фетопатии— следствие повреждения плода в период с 9-й недели до момента рождения. Пороки данной группы сравнительно редки, представлены персистированием эмбриональных структур (крипторхизм, открытый Ботталов проток), пренатальной гипоплазией какого-либо органа или всего плода.
В периоде органогенеза существуют предельные временные промежутки, в течение которых воздействие тератогенных факторов может вызвать нарушение правильного формирования органов. Этот промежуток времени называют тератогенным терминационным периодом (от лат. terminus — граница, предел). Воздействие повреждающего фактора на плод может привести к развитию порока органа только в том случае, если он действовал до окончания периода формирования органа. Если тератогенный фактор воздействовал позднее тератогенного терминационного периода, он не может рассматриваться в качестве причины развития порока. Чувствительность закладок различных органов к действию повреждающих факторов различна (рис.). Наиболее рано формируются пороки развития центральной нервной системы и сердца. Следует отметить, что практически врожденные пороки всех органов формируются в первые 7-9 недель внутриутробного развития.
Врожденные пороки развития, возникающие после окончания основного периода органогенеза, проявляются главным образом:
— остановкой в развитии — гипоплазией,
— задержкой перемещения органа (например, крипторхизм),
— вторичными изменениями (например, деформация конечностей при маловодий).
К наиболее частым видам врожденных пороков развития относятся (рис.):
— агенезия — полное врожденное отсутствие органа (например, отсутствие почки, глаза);
— аплазия, гипоплазия — отсутствие или значительное уменьшение размера органа (например, одной почки, селезенки, конечности) при наличии его «сосудистой ножки» и нервов;
— атрезия — полное отсутствие канала или естественного отверстия (например, атрезия наружного слухового прохода, ануса);
— гетеротопия — перемещение клеток, тканей или части органа в другую ткань или орган (напр'ймер, клеток поджелудочной железы в поперечно-ободочную кишку);
— персистирование — сохранение эмбриональных структур, исчезающих в норме к определенному этапу развития (например, открытый артериальный проток у годовалого ребенка);
— стеноз — сужение просвета отверстия или канала (например, клапанного отверстия сердца);
— удвоение (утроение) — увеличение числа органов или его части (например, удвоение матки, мочеточников). Название некоторых пороков, определяющих наличие дополнительных органов, начинается с приставки «поли-» (от греч. роlу — много). Например, полидактилия (увеличенное число пальцев);
— эктопия — необычное расположение органа (например, почки в малом тазу, сердца — вне грудной клетки)Основными механизмами тератогенеза являются изменения размножения, миграции и дифференцировки клеток.
Нарушение размножения может проявляться торможением про-лифсративной активности клеток вплоть до полной остановки. Результатом подобных нарушений может быть аплазия или гипоплазия любого органа или его части.
Еще одно следствие нарушения размножения — задержка слияния эмбриональных структур, что, по-видимому, лежит в основе многих дазрафий (в том числе расщелин нёба, губы, спинномозговых и черепно-мозговых грыж).
Другой вид изменения контроля размножения клеток проявляется на тканевом уровне нарушением генегически запрограммированного процесса гибели клеток. Такой механизм лежит в основе персистирования и многих видов атрезий.
В результате нарушения миграции клеток могут развигьсягётеротопии.
Нарушение дифференциации может наступить на любом этапе развития, что повлечет за собой образование массы недифференцированных клеток, агенезию, морфологическую и функциональную незрелость, а также персистирование эмбриональных структур.
