Наследственные болезни с нетрадиционным типом наследования: болезни генетического импринтинга и экспансии - общая характеристика.

Нередко выявленный характер передачи заболевания не подчи­няется законам простого менделевского наследования. Подобные ситуации были рассмотрены в предыдущей главе (Х-сцепленное, голандрическое и митохондриальное наследование).

Развитие и совершенствование молекулярно-генетических ме­тодов диагностики привели к открытию новых классов наследствен­ных болезней, причины возникновения которых отличаются от причин моногенных заболеваний и хромосомных синдромов. Сре­ди них выделяются заболевания, связанные со специфичностью родительского происхождения мутаций: геномный импринтинг, однородительскаядисомия, динамические мутации, или болезни экспансии, соматические рекомбинация и другие. Вкратце рассмот­рим два класса из перечисленных примеров.

Болезни импринтинга

Недавно эмбриологами и генетиками было показано, что неко­торые гены, передаваемые потомству, несут специфический «от­печаток» пола родителя. Это означает, что некоторые отцовские и материнские гены имеют различающиеся эффекты, т.е. проявляют­ся у потомков по-разному. Обнаруженное явление получило назва­ние геномного импринтинга, или «хромосомной памяти». Ребенок получает один набор хромосом с отцовским «отпечатком» некото­рых генов, другой набор хромосом — с материнским «отпечатком».

При образовании у потомка половых клеток прежний «отпеча­ток» стирается, гены маркируются в соответствии с полом данно­го организма. Таким образом, некоторые гены передаются потом­кам от одного из родителей в неактивном состоянии. Неактивная копия гена является импринтированной.

К настоящему времени у человека обнаружено около 30 генов, которые по-разному экспрессируются (проявляются) на отцовских и материнских хромосомах. По предварительным оценкам, геном человека может содержать до 200 подобных генов.

Классическим примером болезней импринтинга служат наслед­ственные синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана, основными клиническими проявлениями которых является умственная отста­лость различной степени тяжести в сочетании с тяжелыми невро­логическими нарушениями.

Наиболее частой причиной возникновения синдрома Прадера-Вилли и Ангельмана является внутрихромосомнаяделеция крити­ческого региона (q11 – q13) хромосомы 15. Эта делеция обнаруживается у ²/₃ всех больных. Синдром Прадера—Вилли развивается, когда ребенок наследует делецию, возникшую на отцовской хро­мосоме 15, а причиной синдрома Ангельмана становится делеция этой же области на материнской хромосоме 15. Таким образом, возникновение этих двух клинически различающихся наследствен­ных синдромов зависит от родительского происхождения хромо­сомной перестройки.

Подробная клиническая характеристика синдромов приведена в разделе «Умственная отсталость» главы XI.

Болезни экспансии

Термин «экспансия» означает резкое увеличение числа копий повторяющихся участков молекулы ДНК (повторы) у индивидов в последующих поколениях родословной. Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов (ЦГГ) был впервые обнаружен при молекулярно-генетическом исследовании синдрома Мартина-Белл.

Ранее диагноз синдрома Мартина-Белла основывался на дан­ных клинико-генеалогического анализа и результатах цитогенетического исследования клеток больного, выращенных на специаль­ной среде с дефицитом фолиевой кислоты. В случае обнаружения поломок Х-хромосомы (ломкой Х-хромосомы, сайт Xq27.3) диаг­ноз синдрома не вызывает сомнений. Отсюда и второе название болез­ни — синдром ломкой Х-хромосомы, или FгаХ (от англ. fragile — хрупкий, ломкий).

Вначале 90-х гг. рядом исследователей было осуществлено секвенирование гена синдрома Мартина-Белл. Полученные резуль­таты показали, что в основе клинических проявлений и цитогенетически выявляемой ломкости Х-хромосомы при этом заболевании лежит многократное увеличение числа тринуклеотидныхповторов ЦГГ. Оказалось, что у здоровых индивидов число этих повторов в Х-хромосоме колеблетсяот 5 до 50, а увеличение этого числа свыше 200 повторов приводит к феномену ломкой Х-хромосомы и клини­ческому проявлению заболевания. Ситуация, когда число повто­ров ЦГГ возрастает от 50 до 200, рассматривается как состояние премутации. Все больные с синдромом Мартина-Белл имеют пол­ную мутацию, т.е. число повторов перешло критическую точку. Эк­спансия тринуклеотидных повторов происходит во время гаметогенеза.Переход от состояния премутации к полной мутации при синдроме Мартина-Белл возможен только при передаче гена от матери, т. е. «утяжеление» аллеля происходит во время овогенеза.

Помимо синдрома Мартина-Белл известны и другие заболе­вания экспансии тринуклеотидных повторов, в частности такие тяжелые нейродегенеративные заболевания, как миотоническая дистрофия (19q13.3), хорея Гентингтона (4р16.3) и некоторые другие.