Болезни с наследственным предрасположением. Моногенно и полигенно обусловленная предрасположенность

.

Возникновение широко распространенных заболеваний, кото­рые вносят наибольший вклад в заболеваемость, инвалидизацию и смертность населения, обусловлено взаимодействием наследствен­ных факторов и разнообразных факторов внешней среды. Эту нозологически многообразную группу патологий называют болезнями с наследственным предрасположением или мультифакториальной патологией.

В основе наследственной предрасположенности к болезням ле­жит большое генетическое разнообразие (генетический полимор­физм) популяций человека по ферментам, структурным, транс­портным белкам и антигенным системам.

Моногенные признаки дискретны, поскольку мутантные алле­ли обусловливают различающиеся фенотипы. В этой связи анализ родословных при болезнях с наследственным предрасположением не дает точных диагностических данных.

При болезнях с наследственным предрасположением соотноше­ние здоровых и больных, как правило, не соответствует менделевскому расщеплению, поскольку при возникновении мультифакториальных болезней наличествует действие факторов внешней сре­ды. Разные люди на протяжении жизни подвергаются воздействию различных средовых факторов. Члены одной семьи, находясь на разных производствах, могут подвергаться воздействию различных химических веществ и физических или биологических факторов.

Наследственная предрасположенность к различным заболева­ниям может иметь различную генетическую основу. В некоторых случаях наследственная предрасположенность определяется одним-единственным мутантным геном. В других случаях наследственная предрасположенность обусловлена совместным действием несколь­ких генов. В первом случае говорят о моногенной предрасположен­ности, во втором случае — о полигенной основе заболевания.

Моногенно обусловленная предрасположенность

Для патологического проявления мутантного гена в случае мо­ногенной предрасположенности требуется обязательное действие специфического внешнесредового фактора (рис.). Такие воздействия могут быть связаны с физическими, химическими, в том числе лекарственными, препаратами и биологическими фак­торами.

Без воздействия специфического (разрешающего) фактора даже при наличии в генотипе мутантного гена заболевание не развива­ется (рис. Х.14, б). Если индивид не обладает подобной мутацией, но подвергается влиянию специфического фактора среды, заболе­вание также не развивается (рис. Х.14, в). К настоящему времени известно более 40 генов, мутации которых могут вызывать болезни при действии «проявляющих» факторов среды, специфичных для каждого гена.

Полигенно обусловленная предрасположенность

Полигенная предрасположенность определяется сочетанием аллелей нескольких генов. На практике значительные трудности могут вызывать ситуации, когда следует определить, обусловлено ли заболевание только полимерным характером взаимодействия генов или же сочетанием взаимодействия нескольких генов и фак­торов среды (мультифакториальные заболевания).

Мультифакториальные признаки могут быть прерывными или непрерывными, однако любой подобный признак (болезнь) всегда детерминируется взаимодействием многих генов и факто­ров внешней среды. Любой из генов, входящих в «комплекс пред­расположенности», как правило, оказывает малое, но аддитивное (суммирующееся) влияние на формирование предрасположенно­сти. Для прерывистых мультифакториальных заболеваний, таких, как, например, пороки развития, риск повторного возникнове­ния заболевания в семье, где уже есть больной, гораздо выше общепопуляционного.

Непрерывные мультифакториальные признаки

Большое количество нормальных и патологических признаков (в том числе болезней) человека являются непрерывными мультифакториальными признаками. Для подобных признаков харак­терен постепенный плавный переход от минимальных значений признака до его максимальных оценок. По такому признаку, на­пример, как рост, в норме в популяции существует непрерывная изменчивость: есть люди очень низкого роста, есть очень высокие, среднее значение этого показателя близко к 170 см. Распределение по росту соответствует так называемому нормальному («колоколообразная» кривая), при котором большинство индивидов нахо­дятся вблизи среднего значения (рис. Х.15). Такое распределение значений является характеристикой непрерывного мультифакториально обусловленного признака. Оно характерно для таких при­знаков, как рост, вес, интеллект, количество лейкоцитов в кро­ви, окраска кожных покровов и т.д.Прерывистые мультифакториальные признаки

В медицине известен целый ряд аномалий и различных заболе­ваний, в отношении которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным предрасположением, превышающим некоторый порог. Для таких патологических состояний характер­ны следующие признаки: 1) частота их у близких родственников выше, чем в популяции; 2) чем реже встречается болезнь, тем выше риск заболеть для родственников пробанда; 3) чем сильнее выражено заболевание у пробанда, тем выше риск заболевания для его родсгвенников; 4) если пробанд относится к менее часто поражаемому полу, риск заболевания для родственников будет выше; 5) как правило, в родословных пробандов не наблюдается характерного для моногенных заболеваний распределения боль­ных и здоровых.

В качестве примера прерывистых мультифакториальных заболе­ваний человека назовем такие врожденные пороки развития, как расщелина губы и нёба, врожденные пороки сердца, дефекты невральной трубки, пилоростеноз, и такие частые заболевания взрос­лых, как ревматоидный артрит, язвенная болезнь, шизофрения, эпилепсия, бронхиальная астма.

Особенности наследования прерывистых мультифакториаль­ных заболеваний хорошо демонстрируются на примере врожден­ного порока развития — расщелины губы и нёба.Родители ребен­ка с данным врожденным пороком, как правило, здоровы. Одна­ко рождение больного ребенка свидетельствует, что каждый из них является носителем многих аддитивных (условно аномаль­ных) генов, количество которых все же недостаточно, чтобы сформировался дефект у родителей. Если ребенок случайным об­разом унаследует критическое число «аномальных» генов, т. е. порог будет превышен, возникает порок развития — расшелина губы. Предрасположенность (определяемая как генетическими, так и средовыми факторами) в данном случае может соответствовать кривой нормального распределения (рис. Х.16). Часть популяции, располагающаяся справа от порогового уровня, соответствует час­тоте заболевания в популяции, равной для данного порока 0,1%. Для родителей больного ребенка кривая предрасположенности сдвигается вправо. Это означает, что для родственников первой степени родства частота (или риск) заболевания составляет уже 4%. Близость к порогу конкретных индивидов в популяции отража­ется накоплением у них микропризнаков, или микроформ (таких, например, как расщепление язычка, аномалии зубов и прикуса, асимметрия прикрепления крыльев носа), обнаруживаемых в зоне развития порока.По поводу любого подобного признака или заболевания можно утверждать, что индивиды, место которых на кривой находится левее линии порота, распределены по отдельным генетическим классам (в зависимости от генетической конституции). Если в клас­сах, расположенных в левой части кривой, болеет очень неболь­шая доля лиц, то по мере сдвига вправо частота больных увеличи­вается вплоть до подавляющего большинства в крайней правой части кривой. В медико-биологическом смысле это означает, что при низкой генетической предрасположенности для развития за­болевания необходимо очень неблагоприятное сочетание многих средовых факторов. При высокой генетической предрасположен­ности заболевание способно развиться без видимых предраспола­гающих воздействий среды.

Понимание мультифакториальной природы заболевания позво­ляет с достаточной определенностью оценивать степень риска его повторного развития в семье, из чего можно исходить при прове­дении профилактических мероприятий.