Аутосомно-доминантный тип наследования заболевания
При аутосомно-доминантном типе наследования абсолютное большинство больных в популяции рождаются в браках между пораженным (гетерозиготным по аутосомно-доминантному гену Аа) и здоровым супругом (гомозиготному по нормальному аллелюаа), когда возможны следующие варианты генотипов у потомства
Таким образом, вероятность получения поражённого гена А составляет 50%; отношение числа здоровых детей в потомстве к числу пораженных равно 1:1 и не зависит от пола ребенка.
Среди моногенных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования наиболее часто встречаются:Марфана, нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена). Типичным примером аутосомно-доминантного заболевания является синдром Марфана – наследственное заболевание. Частота – 1:10 000. В основе болезни лежит мутация в гене фибриллина — белка, входящего в состав соединительной ткани и обеспечивающего ее упругость. Ген локализован на 15-й хромосоме. В клинической картине синдрома – поражение трех систем организма: опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и органов зрения. Для больных характерны высокий рост, астеническое телосложение., непропорционально длинные пальцы (арахнодактилия, или «паучьи» пальцы), долихоцефальный череп, деформация грудной клетки (воронкообразная или килевидная), искривление позвоночника (сколиоз, кифоз), гиперподвижность суставов, плоскостопие. Со стороны сердечно-сосудистой системы наиболее характерны пролапс митрального клапана, расширение аорты в восходящем или брюшном отделе с развитием аневризмы. Патология органов зрения в виде миопии высокой степени связана с подвывихом (или смещением) хрусталика, гетерохрония (разный цвет) радужки. Нередко отмечаются паховые, бедренные, диафрагмальные грыжи. В редких случаях описаны опущение почек, эмфизема легких, тугоухость и глухота. Психическое и умственное развитие больных соответствует норме. Прогноз для жизни и продолжительность жизни определяются степенью поражения сердечно-сосудистой системы.
В ряде случаев, при аутосомно-доминантных заболеваниях, наблюдаются «проскакивания» поколения .
Для доминантно наследуемых заболеваний характерен широкий клинический полиморфизм.Больные с аутосомно-доминантными формами патологии часто социально адаптированы, могут иметь детей. Однако при отдельных аутосомно-доминантных заболеванияхотмечаетсяснижение или полное нарушение репродуктивной функции.
Таким образом, основными признаками аутосомно-доминантного типа наследования заболевания, являются:
1) заболевание проявляется в каждом поколении без пропусков (исключения составляют случаи новой мутации или неполной пенетрантности (проявляемости) гена);
2) каждый ребенок родителя, больного аутосомно-доминантным заболеванием, имеет 50%-ный риск унаследовать это заболевание;
3) лица мужского и женского пола поражаются одинаково часто и в одинаковой мере;
4) наблюдается «вертикальный» характер передачи заболевания в родословной, т.е. больной ребенок имеет больного родителя;
5) непораженные члены семьи свободны от мутантного гена, и в этой связи риск рождения больного ребенка сопоставим с частотой мутации.
Аутосомно-рецессивный тип наследования заболеваниЙ
Чаще всего аутосомно-рецессивные заболевания проявляют себя при браке типа Аа х Аа (оба родителя фенотипически здоровы, но являются носителями мутантного гена) в варианте образования гомозиготного организма (25%) по дефектному гену (рис.)
По аутосомно-рецессивному типу наследуется абсолютное большинство наследственных заболеваний обмена веществ. Наиболее частыми и значимыми в клиническом отношении являются такие болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования, как муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы), фенилкетонурия, многие формы нарушения слуха или зрения, болезни накопления.
Муковисцидоз(кистофиброз поджелудочной железы). Ген муковисцидоза, контролирующий синтез белка (трансмембранного регулятора проводимости) расположен на 7-й хромосоме. Заболевание обусловлено генерализованным поражением экзокринных желез. При отсутствии синтеза трансмембранного регулятора (первичного продукта гена) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках, что приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках поджелудочной железы, бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты. Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах носа и в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, что и является основным диагностическим лабораторным тестом. Интеллектуальное развитие у детей не страдает. Прогноз жизни при всех формах заболевания неблагоприятный. В настоящее время пациенты со смешанными формами редко живут более 20 лет. Частота его среди новорожденных в европейской популяции составляет 1:2500.
Среди заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования встречаются те, которые поражают различные системы органов и связаны с наличием комбинированных дефектов. Например, при синдроме Барде-Бидля наблюдается сочетанное нарушение умственного развития и зрения.Признаками синдрома являются: ожирение, гипогенитализм (нередко и гипогонидизм), умственная отсталость, пигментная дегенерация сетчатки, приводящая к потере зрения, и полидикталия со стороны 5 пальца. Из других нарушений зрения описаны катаракта, атрофия зрительных нервов, нистагм. Уже на первом году жизни развивается ожирение, которое с возрастом прогрессирует. Характерным для синдрома является разнообразная патология почек.
Вероятность проявления таких заболеваний кратно возрастает при кровнородственных браках.
В целом, в характеристике аутосомно-рецессивных заболеваний присутствуют следующие составляющие:
1) родители больного ребенка фенотипически здоровы, но являются носителями аномального гена в рецессивном состоянии;
2) мальчики и девочки заболевают одинаково часто;
3) риск рождения ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием составляет 25%;
4) отмечается «горизонтальное» распределение больных в родословной, т. е. пациенты чаще встречаются в рамках одного сибства;
5) наблюдается увеличение частоты больных детей в группах родителей, связанных родством, причем чем реже аутосомно-рецессивное заболевание встречается в популяции, тем чаще больные происходят из кровнородственных браков.
Х-сцепленное наследование
Гены, локализованные в половых хромосомах, обозначают как сцепленные с полом. Они по-разному распределяются у мужчин и женщин. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на X, так и на Y-хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, т.е. такие, когда патологический ген расположен на Х-хромосоме.
Распределение Х-сцепленного признака зависит от распределения Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Учитывая, что у женщин имеется две Х-хромосомы, а у мужчин одна, возможны следующие варианты генотипов: у мужчины — ХАY, ХаY, у женщины - ХАХА, ХАХа, ХаХа.